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Role of Erk1/2, p70s6K, and eNOS in isoflurane-induced cardioprotection during early reperfusion in vivo

[Le rôle des Erk1/2, p70s6K et eNOS dans la cardioprotection induite par l’isoflurane pendant la reperfusion in vivo précoce]

John G. Krolikowski, BA^*, Dorothee Weihrauch, DVM PhD^*, Martin Bienengraeber, PhD^*, Judy R. Kersten, MD^*,, David C. Warltier, MD PhD^*,,, and Paul S. Pagel, MD PhD^*,

^* From the Departments of Anesthesiology,
Pharmacology and Toxicology, and
Medicine (Division of Cardiovascular Diseases), the Medical College of Wisconsin and the Clement J. Zablocki Veterans Affairs Medical Center, and the
Department of Biomedical Engineering, Marquette University, Milwaukee, Wisconsin, USA.

Address correspondence to: Dr. Paul S. Pagel, Medical College of Wisconsin, MEB-M4280, 8701 Watertown Plank Road, Milwaukee, Wisconsin 53226, USA. Phone: 414-456-5728; Fax: 414-456-6507; E-mail: pspagel{at}mcw.edu

Objectif: L’administration d’isoflurane pendant la reperfusion pré-coce qui suit une occlusion prolongée de l’artère coronaire diminue la taille de l’infarctus myocardique en activant la transduction du signal de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). Les kinases extra-cellulaires reliées au signal (Erk1/2) représentent un mécanisme redondant par lequel le signalement des éléments en aval à partir de PI3K, incluant la s6 kinase de protéines ribosomales 70-kDA (p70s6K) et l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS), peu-vent être activés pour réduire la lésion de reperfusion. Nous avons testé l’hypothèse que les Erk1/2, p70s6K et eNOS assuraient la médiation du postconditionnement induit par l’isoflurane dans des myocardes de lapin in vivo.

Méthode: Des lapins anesthésiés aux barbituriques (n = 78), instrumentés pour la mesure de l’hémodynamique générale, ont été soumis à une occlusion coronaire de 30 min, suivie de trois heures de reperfusion. Répartis au hasard, ils ont reçu une solution salée à 0,9 % (témoin), l’inhibiteur de Erk1/2, PD 098059 (2 mg·kg^–1), l’inhibiteur de p70s6K, la rapamycine (0,25 mg·kg^–1), l’inhibiteur non sélectif de l’oxyde nitrique synthase (NOS) l’ester méthylique N-nitro-L-arginine (L-NAME ; 10 mg·kg^–1), l’antagoniste sélectif de la NOS inductible, le chlorhydrate d’aminoguanidine (AG, 300 mg·kg^–1) ou l’inhibiteur sélectif de NOS neuronal, le 7-nitro-indazole (7-NI, 50 mg·kg^–1) en présence ou non d’une concentration alvéolaire minimale de 1,0 d’isoflurane administrée pendant trois minutes avant et deux minutes après la reperfusion.

Résultats: L’exposition brève à une concentration alvéolaire mini-male de 1,0 d’isoflurane a réduit (P < 0,05) la taille de l’infarctus (21 ± 4 % [moyenne ± ET] de l’aire du ventricule gauche à risque, respectivement ; coloration au triphényltétrazolium) comparativement au témoin (41 ± 5 %). Les PD 098059, rapamycine et L-NAME, mais non les AG ou 7-NI, ont aboli la protection produite par l’isoflurane.

Conclusion: Le résultat suggère que les effets protecteurs de l’isoflurane contre l’infarctus pendant la reperfusion précoce dépendent de la médiation des Erk1/2, p70s6K et eNOS in vivo.

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