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MK-801 enhances gabaculine-induced loss of the righting reflex in mice, but not immobility

[Le MK-801 accentue la perte du réflexe de redressement provoqué par la gabaculine chez les souris, mais pas l’immobilité]

Masahiro Irifune, DDS PhD^*, Sohtaro Katayama, DDS PhD^*, Tohru Takarada, DDS PhD^*, Yoshitaka Shimizu, DDS PhD^*, Chie Endo, DDS^*, Takashi Takata, DDS PhD, Katsuya Morita, PhD, Toshihiro Dohi, PhD, Tomoaki Sato, DDS PhD and Michio Kawahara, MD PhD^*

^* From the Department of Dental Anesthesiology, Division of Clinical Medical Science, Programs for Applied Biomedicine; the
Department of Oral Maxillofacial Pathobiology, Division of Frontier Medical Science; the
Department of Dental Pharmacology, Division of Integrated Medical Science, Programs for Biomedical Research, Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University, Hiroshima, Japan; and the
Department of Applied Pharmacology, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima, Japan.

Address correspondence to: Dr. Masahiro Irifune, Department of Dental Anesthesiology, Division of Clinical Medical Science, Programs for Applied Biomedicine, Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima 734- 8553, Japan. Phone: +81 82 257 5733; Fax: +81 82 257 5779; E-mail: mirifun{at}hiroshima-u.ac.jp.

Objectif : Les récepteurs GABA (acide gamma-aminobutyrique) et NMDA (N-méthyl-D-aspartate) constituent d’importantes cibles pour l’action des anesthésiques au niveau cellulaire in vitro. La gabaculine est un inhibiteur des GABA-transaminases qui augmente le GABA endogène dans le cerveau, et stimule l’activité GABA. Nous avons récemment démontré que la perte de conscience est associée à l’activité GABA stimulée par la gabaculine, mais que l’immobilité ne l’est pas. Le MK-801 est un bloqueur sélectif du canal NMDA. Dans cette étude, nous avons examiné si la gabaculine combinée à du MK-801 pouvait produire ces composantes de l’état d’anesthésie générale au niveau comportemental. Nous avons également comparé l’effet du MK-801 à celui de la kétamine, un autre bloqueur du canal NMDA.

Méthode : Tous les médicaments ont été administrés à des souris mâles adultes ddY par voie intrapéritonéale. Deux paramètres ont été utilisés afin d’évaluer les composantes de l’anesthésie générale. L’un était la perte du réflexe de redressement (LORR – loss of righting reflex ; pour mesurer la perte de conscience), et l’autre l’absence de mouvement en réaction à la stimulation d’une pince à la queue (pour mesurer l’immobilité).

Résultats : D’importantes doses de MK-801 seul (10–50 mg·kg^–1) n’ont provoqué ni LORR ni l’immobilité en réaction à une stimulation nociceptive. Toutefois, une dose même faible (0.2 mg·kg^–1) a significativement accentué le LORR provoqué par la gabaculine (P < 0,05), bien que la gabaculine associée à du MK-801 (0,2–10 mg·kg^–1) n’ait pas provoqué d’immobilité. Cependant, la gabaculine additionnée d’une dose sous-anesthésique de kétamine (30 mg·kg^–1), laquelle agit sur les récepteurs NMDA, opiacés et cholinergiques nicotiniques ainsi que sur les canaux Na⁺, a supprimé la réaction douloureuse, mais n’a pas eu un effet complet. La kétamine seule a provoqué LORR et immobilité, de façon dose-dépendante.

Conclusion : Ces résultats suggèrent que le LORR provoqué par la gabaculine est modulé en bloquant les récepteurs NMDA, mais que l’immobilité n’est pas médiée par les récepteurs GABA ou NMDA.

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