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Service de réanimation, Centre hospitalier de Villefranche sur Saône, France.
Addresser la correspondance à: Dr. Marc Chambost, Centre Hospitalier de Villefranche sur Saône, B.P. 436, 69655 Villefranche sur Saône Cedex, France. Phone: 04-74-09-29-29; Fax: 04-74-09-25-00; E-mail: mchamb{at}ch-villefranche.fr
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Abstract |
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Clinical presentation: A 21-yr-old woman was admitted following voluntary intoxication with fluoxetine and benzodiazepines. At the time of admission, she was slightly drowsy and hypotonic but, eight hours later, she developed severe hypertonic coma despite blood concentrations of fluoxetine within the therapeutic range. Repeated toxicological analyses revealed the presence of moclobemide at non-measurable concentrations, suggesting earlier ingestion of this monoamine oxydase inhibitor. Having excluded all other likely causes of the neurological syndrome observed, a SS was postulated. Treatment was symptomatic with mechanical ventilation, sedation with thiopental and fentanyl, and neuromuscular block with pancuronium bromide. The patient recovered spontaneously 20 hr later.
Conclusion: Physicians managing patients presenting with fluoxetine intoxication must be aware of the potential risk of SS. Treatment is symptomatic, but SS may be severe and require vital support in the intensive care environment. Review of published reports does not allow the authors to recommend a specific anesthetic management.
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Introduction |
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Observation clinique |
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Huit heures après l'arrivée au centre hospitalier, l'état clinique de la patiente s'aggravait. Elle présentait alors un coma avec un score de Glasgow à 4, sans trouble hémodynamique, avec une hyperthermie à 39,5°C et des sueurs profuses. Les pupilles étaient symétriques, en mydriase et non réactives. Il existait une hypertonie généralisée avec myoclonies, plus marquée aux membres inférieurs avec présence d'une trépidation épileptoïde et d'un signe de Babinski bilatéral. Ce tableau évoquait un état de mal épileptique, mais les signes ne cédaient pas à l'injection de diazépam. Il n'existait pas de raideur de la nuque. L'existence de ce coma hypertonique associé à des troubles de ventilation objectivés par les gaz du sang (PO2=58 mmHg / PCO2=59 mmHg / pH=7,35 / saturation en oxygène=88,2%) rendait nécessaire la réalisation d'une ventilation mécanique après intubation de la trachée. Les examens sanguins (ionogramme, formule sanguine complète) n'étaient pas perturbés. La patiente était ensuite admise en service de réanimation où son état clinique imposait une sédation par thiopental (3 mg•kg–1•h–1) associé au fentanyl (2 µg•kg–1•h–1). La présence des contractures musculaires et d'une augmentation des créatinine phosphokinase (CPK) à 600 UI•l–1 nécessitait également le recours à une curarisation transitoire (pancuronium 0,15 mg•kg–1). Ce traitement ne permettait qu'une atténuation partielle des myoclonies.
Vingt heures après le début de la détérioration clinique, l'évolution se faisait vers une normalisation rapide de la température avec réveil progressif, une diminution de l'hypertonie et de l'hyperréflexivité, un amendement de la trépidation épileptoïde, permettant l'arrêt de la curarisation et de la sédation. L'extubation trachéale n'était réalisée qu'au troisième jour en raison de la survenue d'une atélectasie pulmonaire. Les différents examens réalisés à la recherche de l'étiologie de ce coma (tomodensitométrie cérébrale, électroencéphalogramme, analyse du liquide céphalo-rachidien) étaient normaux. Un bilan toxicologique, avec dépistage et dosages toxicologiques réalisés par HPLC/UV (chromatographie en phase liquide avec détecteur UV) était effectué lors de l'arrivée en service de réanimation, alors que la patiente était toujours comateuse (Tableau I
). Cette recherche mettait en évidence la fluoxétine à des taux usuels, ainsi que la présence de moclobémide (Moclamine®, Roche, France) et de son métabolite, à des taux non dosables. Ceci permettait d'envisager la prise éloignée de moclobémide, mais éliminait sa prise associée à la fluoxétine. L'ensemble du bilan excluait une pathologie cérébrale vasculaire, tumorale ou infectieuse, ainsi qu'une comitialité. Ce coma profond retardé ne retrouvait aucun support autre que toxicologique et le diagnostic retenu était un syndrome sérotoninergique à la fluoxétine.
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Discussion |
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Les premières constatations de troubles liés à une stimulation sérotoninergique ont été notées chez des animaux au début des années 60, puis ont été par la suite décrites dans une méta-analyse en 1980.1 La sérotonine possède une activité neuro-médiatrice au niveau du système nerveux central, bien que sa distribution y soit faible (2% de la teneur globale de l'organisme). Elle participe aux fonctions cognitives, au sommeil et à la thermorégulation. Le SS est défini par une association de signes cliniques non spécifiques, liés à l'augmentation de la transmission sérotoninergique dans le système nerveux central. Ce syndrome résulte généralement de traitements médicamenteux et ses critères diagnostiques dans des conditions thérapeutiques ont été établis par Sternbach en 19912 (Tableau II). Les signes cliniques rencontrés sont variés. Ils peuvent être neuro-psychologiques (agitation, confusion, myoclonies, tremblements, syndrome pyramidal, ataxie, hypertonie musculaire, trismus, dysarthrie, spasmes, convulsions, coma), neurovégétatifs (mydriase, sueurs, tachycardie, hyperthermie, frissons, hypotension et collapsus cardiovasculaire, arrêt respiratoire, troubles du rythme cardiaque), gastro-intestinaux (crampes abdominales, borborygmes, diarrhée). Les troubles biologiques les plus fréquemment rencontrés sont l'hyperglycémie, l'hyperleucocytose, l'hypokaliémie, l'acidose lactique, l'hypocalcémie, les troubles de la coagulation (coagulation intra-vasculaire disséminée), les signes de rhabdomyolyse. Si ces symptômes permettent de porter le diagnostic de SS, il est plus difficile d'en expliquer le mécanisme de survenue et le lien avec la sérotonine. En effet, la spécificité du mode de fonctionnement du système sérotoninergique est liée à la complexité des récepteurs à la sérotonine et les différentes modifications consécutives à une activation de ce système peuvent engendrer des troubles graves parfois mortels. Une bonne connaissance du SS est nécessaire pour prévenir et traiter la survenue de ces troubles.
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Enfin, certains produits tels que le L.S.D. ou la buspirone activent directement certains récepteurs post-synaptiques (récepteurs 5-hydroxytryptamine type 1A et 2)) de la sérotonine.
La fluoxétine est un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine qui a bénéficié d'une grande popularité depuis sa commercialisation en 1988. L'importance de sa prescription a été de pair avec sa participation dans les intoxications volontaires. L'intoxication par la fluoxétine est très souvent associée à d'autres médicaments. Isolée, l'intoxication par la fluoxétine est habituellement bien supportée, avec des signes cliniques mineurs et de courte durée, pour des doses produisant des taux sériques allant jusqu'à 1390 ng/ml.4 C'est surtout l'association de faibles doses de fluoxétine à des médicaments potentialisant le système sérotoninergique qui est à rechercher, car pouvant être à l'origine du SS. Ces autres médicaments peuvent être les IMAO non réversibles,5 les IMAO-A réversibles tels que le moclobémide,6 les IMAO-B tels que la sélégiline,7 la carbamazépine,8 le L-tryptophane,9 la sertraline,10 la pentazocine11 et le lithium.12
Ainsi, dans cette observation, le seul médicament à effet potentialisant retrouvé associé à la fluoxétine était le moclobémide à des taux non dosables, avec un taux sanguin de fluoxétine thérapeutique. Le SS était donc probablement consécutif à l'association de ces médicaments dont les taux sériques n'atteignaient pas des valeurs toxiques, bien que de récentes études aient mises en évidence l'absence de risque de survenue de ce SS lors de telles associations.13 Par ailleurs, l'interrogatoire et les bilans toxicologiques n'ont pas permis de démontrer la prise récente «d'ecstasy» que la patiente consommait occasionnellement.
La prise en charge d'une intoxication volontaire aiguë comprenant de la fluoxétine reste très controversée. Un lavage gastrique est possible, en tenant compte du délai de prise en charge et de la dose ingérée,14 mais ce lavage gastrique peut être responsable d'une potentialisation d'une sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH) induit par la fluoxétine.15 Ce SIADH avec hyponatrémie a été décrit lors de traitement par la fluoxétine à des doses normales16 et incite au contrôle de la natrémie. L'administration de charbon activé est préférable, avec une adsorption intestinale de la fluoxétine 1,3 fois supérieure à l'adsorption gastrique.17 Lors d'une intoxication avec apparition d'un SS, la réanimation doit être entreprise si l'état cardio-respiratoire l'impose. L'hyperthermie grave est traitée par refroidissement et utilisation possible du dantrolène sodique.18 Plusieurs traitements des myoclonies du SS ont été décrits, tels que la chlorpromazine, le clonazépam seul2,10 ou associé au piracétam,19 le valproate, et enfin la carbamazépine.10 Il est étonnant que constater que la carbamazépine a été également décrite (cf supra) comme responsable d'une potentialisation de la fluoxétine. Ces traitements ont été réalisés de façon ponctuelle et non contrôlée. Des traitements plus spécifiques ont été utilisé avec succès: la cyproheptadine,20 le méthysergide21 qui sont des antagonistes 5-HT non spécifiques et le propanolol, antagoniste spécifique des récepteurs 5-HT1A.22 Leur utilisation n'a cependant pas été codifiée ni évaluée.
Dans l'observation rapportée, la sédation a été obtenue à l'aide de l'association de thiopental et de fentanyl, sédation associée à une curarisation avec le pancuronium. Ce traitement n'a pas induit d'aggravation de l'hyperthermie ou de déséquilibre hémodynamique. La littérature ne permet pas de préconiser un protocole anesthésique précis dans ce contexte. Les myoclonies peuvent être un obstacle à une anesthésie locorégionale. Par ailleurs, l'anesthésie loco-régionale été soupçonnée dans la survenue d'un SS.23 L'hyperthermie incite à éviter l'utilisation d'halogénés et de succcinylcholine, bien qu'aucune publication ne confirme le bien fondé de cette attitude. Il en est de même pour l'utilisation du dantrolène qui ne peut être justifiée par le mécanisme de l'hyperthermie du SS, différent de celui de l'hyperthermie maligne.
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Conclusion |
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uvre d'une anesthésie d'un patient en état de SS.
Accepted for publication November 26, 1999.
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Bibliographie |
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This article has been cited by other articles:
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  P. Birmes, D. Coppin, L. Schmitt, and D. Lauque Serotonin syndrome: a brief review Can. Med. Assoc. J., May 27, 2003; 168(11): 1439 - 1442. [Full Text] [PDF]
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