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Editorial |
Address correspondence to: Dr. Joel Katz, Acute Pain Research Unit, Department of Anaesthesia, Toronto General Hospital, 200 Elizabeth Street, CW 2-318, Toronto, ON, M5G 2C4, Canada. Phone: 416-340-3777; Fax: 416-340-4739; E-mail: joel.katz{at}uhn.on.ca
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Pre-emptive analgesia: importance of timing |
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The practice of treating pain only after it has been established is slowly being supplanted by a preventive approach. The idea behind pre-emptive analgesia is not simply that it reduces nociception and stress during surgery - although these are obviously worthwhile goals. The hypothesis is that the transmission of noxious afferent input from the periphery (e.g., brought about by incision and subsequent noxious intraoperative events) to the spinal cord induces a prolonged state of central neural sensitization or hyperexcitability that amplifies subsequent input from the wound and leads to heightened postoperative pain. By interrupting the transmission of noxious peri-operative inputs to the spinal cord, a pre-emptive approach can prevent the establishment of central sensitization, resulting in reduced pain intensity and lower analgesic requirements even after the analgesic effects of the (pre-emptive) agents have worn off.3
Although recent reviews4,5 have highlighted inconsistent outcomes in clinical studies of pre-emptive analgesia, the controversy extends beyond the issue of efficacy. More fundamentally, it involves the very definition of the phenomenon.6,7 Not surprisingly, confusion over the appropriate definition has contributed to the controversy over efficacy. This has been partially resolved by the view that the term pre-emptive analgesia can be defined in a broad (pre-surgical analgesic administration vs no treatment or placebo treatment) or narrow (pre-surgical vs post-surgical analgesic administration) sense.5
Targets of Pre-emptive Analgesia
From a conceptual point of view, the perioperative period can be divided into three fairly distinct phases: preoperative, intraoperative, and postoperative. The role of certain factors within these three phases (as well as the interaction among factors) contributes to the development of acute postoperative pain. These factors include: (1) preoperative noxious inputs and pain, (2) noxious intraoperative inputs arising from the cutting of skin, muscle, nerve and bone, wound retraction, etc., and, (3) postoperative noxious inputs including those arising from the inflammatory response and ectopic neural activity in the case of post-surgical nerve injury. Each of these factors can contribute both to peripheral and central sensitization and each is a legitimate target for a pre-emptive analgesic approach. The relative contribution of these three factors to acute postoperative pain is dependent on the surgical procedure, extent and nature of tissue damage, duration of surgery, timing of pre-emptive treatment relative to incision, pharmacokinetics of the agent(s) used pre-emptively, presence or absence of additional analgesia intraoperatively, nature of postoperative analgesia, and a host of other variables. Minimizing the impact of as many of these factors in the three phases will increase the likelihood of preventing the induction and maintenance of peripheral and central sensitization. Preventing sensitization will reduce pain and analgesic requirements.
Recent Progress in Pre-emptive Analgesia
The possibility that pain after surgery might be amplified by the noxious events induced by surgical incision was initially put forward by Crile8 and more recently by Wall9 who coined the term "preemptive preoperative analgesia". Wall suggested that administration of opioids and/or local anesthetics before surgery might reduce the central (spinal) neural effects of the C-fibre induced injury barrage associated with incision and thereby reduce postoperative pain intensity. Since then it has been documented that although general anesthesia may attenuate the transmission of noxious afferent information from the periphery to the spinal cord and brain, it does not block it.10,11 Moreover, it appears that systemic opioids may not provide a sufficiently dense blockade of spinal nociceptive neurons to prevent central sensitization.12 The clinical importance of these findings for patients that receive general anesthesia during surgery is that while they are unconscious, the processes leading to sensitization of dorsal horn neurons are unaffected by the general anesthesia or routine doses of opioids. This sets the stage for increased post-surgical pain and an increased requirement for analgesics.
Since its introduction into the anesthesia literature, the concept of pre-emptive analgesia has evolved, based in part on confirmatory and contradictory evidence from clinical studies, new developments in basic science, and critical thought. This evolution has led to progress in our understanding of the mechanisms that contribute to acute postoperative pain. The suggestion that surgical incision triggered central sensitization has been expanded to include the sensitizing effects of preoperative noxious inputs and pain, other noxious intraoperative stimuli as well as postoperative inflammatory mediators and ectopic neural activity. Similarly, as knowledge has emerged describing the mechanisms underlying central senstization, agents other than those proposed by Wall have been evaluated in an effort to pre-empt postoperative pain (e.g., NDMA antagonists, NSAIDs, alpha-2 agonists).
Pre-emptive Analgesia and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents
In the present issue, O'Hanlon et al.13 compared administration of 20 mg tenoxicam iv 30 min before ambulatory breast biopsy with administration of the same dose at induction of anaesthesia (approximately five to ten minutes before incision). The study was randomized and single-blind but not placebo-controlled (i.e., not double dummy). All patients received 5 µg•kg–1 alfentanil at induction of the general anesthetic as well as subcutaneous wound infiltration with 10 ml bupivacaine 0.5% at the end of surgery but prior to emergence. Pain and analgesic consumption were measured after surgery at regular intervals for a four-hour period. The results showed a striking advantage for patients who received the tenoxicam 30 min before surgery. Time to first request for postoperative analgesics was longer, total doses of demerol and diclofenac were lower, and fewer patients required additional analgesia. Visual analogue pain scores were lower at all time points (30, 60, 120, and 240 min) across the four-hour period.
The results of the study by O'Hanlon et al.13 have implications for the mechanisms by which pre-emptive analgesia exerts its effects. The results also contribute to the debate over the efficacy of pre-emptive analgesia. The analgesic effects of NSAIDs have been attributed to their peripheral anti-inflammatory actions in inhibiting the synthesis of prostaglandins through the inactivation of cyclooxygenase.14 This effect is an indirect one in that prostaglandins themselves do not produce pain but sensitize receptors at the site of injury to a variety of neurochemicals (e.g., bradykinin, serotinin, SP, CGRP). Thus, at least insofar as their peripheral effects are concerned, NSAIDs are more accurately anti-hyperalgesic than analgesic in action. Observations that the anti-inflammatory and analgesic effects of NSAIDs could be dissociated raised the possibility of a central site of action for these agents.14 The spinal effects of NSAIDs are not as well documented, but include the possibility of a non-anti-inflammatory analgesic action brought about by the inhibition of cyclooxygenase in the spinal cord and a consequent reduction in spinal NMDA-mediated events.14,15
When administered prior to injury, opioid agonists and local anesthestics prevent central sensitization by attenuating nociceptive processing and blocking nerve conduction, respectively. In contrast, the pre-emptive analgesic effects of NSAIDs arise by attenuating the inflammatory response thereby reducing peripheral sensitization and its effects on spinal nociceptive processing, including the induction and maintenance of central sensitization. In addition to this peripheral mechanism, the central actions of NSAIDs may also contribute to a pre-emptive analgesic effect by preventing spinal prostanoid synthesis thus reducing pre- and post-synaptic release of neurotransmitter (e.g., neuropeptides and EAAs) from primary afferent terminals and spinal interneurons. The net effect of both actions would be to prevent or considerably attenuate development of a hyperexcitable state in spinal cord dorsal horn neurons. In terms of the patient's experience of pain after surgery, this would translate into less intense pain and a reduced requirement for postoperative analgesics. This indicates that NSAIDs may pre-empt different components of postoperative pain (e.g., central and peripheral sensitization) by more than one mechanism.
From the standpoint of efficacy, the magnitude of the effects observed by O'Hanlon et al.13 are clinically important. As noted below, however, this is contrary to the majority of studies that have used NSAIDs to pre-empt postoperative pain. Cumulative consumption of demerol and diclofenac were reduced by 87% and 50%, respectively and at the same time, the average difference in VAS pain scores was almost 1.5 cm. These results are especially impressive when one considers that the main difference between the groups was the timing of administration of tenoxicam relative to incision with one group receiving the NSAID approximately 20 min before the other. The study design is novel in that both groups received the tenoxicam pre-operatively. The 20 min difference in time of administration conferred a benefit that persisted for at least four hours after surgery.
These results are not what would be expected if pain were simply the end result of a passive transmission system from periphery to brain. Based on what is known about the pharmacokinetics of tenoxicam,16 one might have expected the distribution of pain scores and analgesic consumption to be identical for the two groups beginning at the initial pain assessment 30 min after surgery and extending across the four hour study period. The 30-min time point corresponded to approximately 78 and 58 min after administration of the tenoxicam (to the two groups), indicating sufficient time had elapsed for the drug to have reached peak effect. Although the authors report only total consumption of analgesics and do not provide data showing the pattern of analgesic consumption over the four hour period, it is likely that by the 30 min pain assessment, patients in both groups had yet to request or receive rescue pain medication. This assumption is based on a lower limit for the 99% confidence interval of 74 and 44 min respectively for the two groups in the time to first request for analgesics (calculated from data in Table I).13 Thus, as early as 30 min after surgery, before rescue analgesia had been administered, the mean difference in pain scores was 2.3 cm. The maintenance of a difference in pain over the four hour period coupled with the lower consumption of analgesics is strong evidence of a pre-emptive analgesic effect.
How do the results of the O'Hanlon et al.13 study compare with those of other studies that administered NSAIDs to pre-empt postoperative pain? Of the 18 randomized, single- or double-blind studies that used an NSAID as the target intervention, five evaluated broad pre-emptive effects,17–21 nine evaluated narrow pre-emptive effects,13,22–29 and four both broad and narrow effects.30–33 Studies of patients undergoing oral surgery such as third molar extraction17,18,20,22–25 or pulpectomy30 were among the earliest to be conducted. More recently, other procedures have been studied, including abdominal hysterectomy,26,33 orthopedic surgery,21,27,28,31,32 laparoscopy,19 and breast biopsy.13,29 Routes of administration include oral, rectal, intramuscular and intravenous. A variety of NSAIDs have been used including the propionic acids, acetic acids, oxicams and paracetamol that differ in the extent of their anti-inflammatory activity, analgesic effects, antipyretic actions and pharmacokinetics.
Overall, the results have not been encouraging. Pre-emptive analgesic effects were reported by six studies (~33 %); three (~16.5%) of which found narrow effects13,29,32 and three (~16.5%), broad effects.17,30,31 Not only is the proportion of positive studies small, but the magnitude of the effects, when present, is modest at best. The one exception to this is a randomized study29 conducted at the same institution as the study by O'Hanlon et al.13 in which 20 mg tenoxicam iv was administered to women undergoing breast biopsy either 30 min before surgery or an unspecified period of time after incision. Patients in the pre-emptive tenoxicam group took longer to request postoperative analgesics, required less meperidine and reported lower pain scores over the four hour observation period. The magnitude of these effects equaled that of the study by O'Hanlon et al.13 Inspection of the data from the two studies13,29 suggests that administration of tenoxicam at induction represents too late a pre-surgical intervention to capitalize on a pre-emptive analgesic effect and offers no advantage over post-incision administration.
In general, the ability to demonstrate pre-emptive analgesic effects using NSAIDs (vs opioids or local anesthetics) is made more difficult because these agents do not block nociceptive processing or nerve conduction. As a consequence, clinical studies are inevitably confounded by the co-administration of systemic opioids and/or a local anesthetic infiltration to all patients in order to provide sufficient analgesia or anesthesia during the surgical procedure. This would have the unintended effect of pre-empting pain in the control group thus minimizing the inter-group differences in pain and analgesic consumption.
In the study by O'Hanlon et al.,13 administration of alfentanil may have contributed to a pre-emptive analgesic effect in both groups by reducing the flow of noxious afferent transmission to the spinal cord during surgery. Pre-emptive effects of low dose systemic alfentanil administered intraoperatively have been demonstrated to persist for up to six hours after surgery12 (but see34,35). More importantly, wound infiltration with bupivacaine, in combination with the tenoxicam likely reduced the amount and nature of afferent input reaching the spinal cord during the four hour period of observation. This intervention, in combination with the pre-operative tenoxicam, contributed to the impressive differences in pain and analgesic consumption (Figure 1
). In other studies, failure to demonstrate a pre-emptive analgesic effect has been attributed to an inflammation-induced state of central sensitization that develops shortly after surgery, once the pharmacological action of the preoperative agent has worn off, or to insufficient afferent blockade in the postoperative period.36 This Hydra problem,37 so named after the mythical nine-headed serpent that would sprout two heads whenever one of the nine was cut off, has provided the impetus for using agents whose duration of action extends well into the postoperative period.38 In the study by O'Hanlon et al.,13 the reduction in peripheral nociceptor activity and inflammation brought about by the combined actions of bupivacaine wound infiltration and preoperative iv tenoxcam appear to have been sufficient to inhibit further sensitization in the early postoperative period. This would have the effect of unmasking the greater relative state of central sensitization induced by incision and subsequent noxious intraoperative stimuli in the group that received the tenoxicam at induction (Figure 1). It is interesting to note that only two studies13,29 have combined pre-operative administration of an NSAID with postoperative local anesthetic wound infiltration and both have demonstrated noteworthy reductions in pain and analgesic use.
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L'analgésie préventive : choisir le bon moment |
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Petit à petit, c'est par une démarche préventive qu'on tend à remplacer la pratique qui consistait à traiter la douleur seulement une fois installée. L'idée qui sous-tend l'analgésie préventive n'est pas simplement de réduire la nociception et le stress pendant l'intervention chirurgicale, ces motifs étant, évidemment, valables. L'hypothèse veut que la transmission d'un stimulus afférent nuisible provenant de la périphérie (par exemple, de l'incision et d'interventions peropératoires nocives subséquentes), allant vers la moelle épinière, induise un état prolongé de sensibilisation nerveuse centrale ou d'hyperexcitabilité qui amplifie le stimulus provenant ensuite de la plaie et provoque une intensification de la douleur postopératoire. En interrompant la transmission des stimuli périopératoires nuisibles vers la moelle épinière, une démarche préventive peut empêcher l'établissement de la sensibilisation centrale, ce qui a pour résultat de réduire l'intensité de la douleur et de diminuer les besoins analgésiques même après que les effets analgésiques des agents préventifs ont cessé de faire effet.3
Même si de récentes révisions 4,5 ont mis en relief les résultats contradictoires d'études cliniques sur l'analgésie préventive, la controverse s'étend au delà de l'efficacité. Elle implique, plus précisément, la dé- finition même du phénomène.6,7 Comme on pouvait s'y attendre, la confusion autour de la définition appropriée a contribué aux discussions sur l'efficacité. La question a été résolue en partie par l'idée que le terme d'analgésie préventive peut avoir une définition large (l'administration préchirurgicale d'un analgésique vs l'absence de traitement ou un placebo) ou stricte (l'administration préchirurgicale vs postchirurgicale d'un analgésique).5
Les cibles de l'analgésie préventive
Au plan conceptuel, la période périopératoire peut être divisée en trois phases relativement distinctes : préopératoire, peropératoire et postopératoire. Le rôle joué par certains facteurs à l'intérieur de ces trois phases (ainsi que l'interaction entre ces facteurs) contribue au développement de la douleur postopératoire aiguë. Ces facteurs comprennent : (1) des stimuli préopératoires nocifs et de la douleur, (2) des stimuli peropératoires nocifs provoqués par la section de tissu cutané, musculaire, nerveux et osseux, par la rétraction de la plaie, etc. et (3) des stimuli postopératoires nocifs incluant ceux qui sont causés par la réponse inflammatoire et l'activité neurale ectopique dans le cas de lésion nerveuse postchirurgicale. Chacun de ces facteurs peut contribuer à la sensibilisation périphérique autant que centrale et chacun constitue une cible justifiée de la méthode d'analgésie préventive. La contribution relative de ces trois facteurs à la douleur postopératoire dépend du procédé chirurgical, de l'étendue et de la nature de la lésion tissulaire, de la durée de l'opération, du chronométrage du traitement préventif en regard de l'incision, de la pharmacocinétique des médicaments utilisés comme prévention, de la présence ou non d'analgésie peropératoire supplémentaire, de la nature de l'analgésie postopératoire et d'une foule d'autres variables. La réduction de l'impact d'autant de facteurs, pendant les trois phases, augmentera la possibilité de prévenir l'induction et le maintien de la sensibilisation périphérique et centrale. Empêcher la sensibilisation de se développer diminue la douleur et les besoins d'analgésiques.
Évolution récente de l'analgésie préventive
La possibilité que la douleur postopératoire puisse être amplifiée par des stimuli nocifs induits par l'incision chirurgicale a été avancée d'abord par Crile8 et, plus récemment, par Wall9 qui a créé le terme "analgésie préopératoire préventive". Wall a suggéré que l'administration d'opioïdes et/ou d'anesthésiques locaux avant l'opération pouvait réduire les effets, au niveau du système nerveux central (rachidien), de la charge lésionnelle induite par les fibres C et associée à l'incision et, pouvait diminuer ainsi l'intensité de la douleur postopératoire. Depuis, on a prouvé que même si l'anesthésie générale peut atténuer la transmission d'informations afférentes nuisibles provenant de la périphérie vers la moelle épinière et le cerveau, elle ne les bloque pas.10,11 Qui plus est, il semble que les opioï- des à action générale ne fournissent peut-être pas un blocage suffisamment dense des neurones nociceptifs rachidiens pour empêcher la sensibilisation centrale.12 La portée clinique de ces découvertes dans les cas d'anesthésie générale est que, pendant la phase d'inconscience, le processus conduisant à la sensibilisation des neurones de la corne supérieure n'est pas affecté par l'anesthésie générale ou les doses habituelles d'opioïdes. Ce qui prépare à une douleur postchirurgicale accrue et à une plus grande demande d'analgésiques.
Depuis son introduction dans la documentation sur l'anesthésie, le concept d'analgésie préventive a évolué, en partie à cause de l'évidence confirmée et contradictoire des études cliniques, de l'évolution de la science fondamentale et de l'esprit critique. Cette situation a fait progresser notre compréhension des mécanismes impliqués dans la douleur postopératoire. L'idée que l'incision chirurgicale déclenche une sensibilisation centrale s'est élargie et comprend les effets sensibilisateurs des stimuli nuisibles et de la douleur préopératoires, d'autres stimuli peropératoires nuisibles ainsi que l'activité des médiateurs de l'inflammation postopératoire et l'activité neurale ectopique. De même, à mesure que les connaissances qui s'élaborent décrivent les mécanismes sous-jacents à la sensibilisation centrale, des médicaments différents de ceux que Wall propose ont été évalués dans le but de prévenir la douleur postopératoire (par exemple, les antagonistes du NMDA, les AINS, les agonistes alpha-2).
L'analgésie préventive et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
Dans le présent numéro, O'Hanlon et coll.13 rapportent avoir comparé l'administration iv de 20 mg de ténoxicam, 30 min avant la biopsie du sein, avec l'administration d'une dose identique à l'induction de l'anesthésie (environ cinq à dix minutes avant l'incision). L'étude était randomisée et à l'insu mais non contrôlé par placebo, c'est-à-dire non à double feinte. Toutes les patientes ont reçu 5µg•kg–1 d'alfentanil à l'induction de l'anesthésie générale ainsi qu'une infiltration sous-cutanée de la plaie chirurgicale avec 10 ml de bupivacaïne à 0,5 % à la fin de l'opération, mais avant le retour à la conscience. La douleur et la consommation d'analgésique ont été mesurées après l'intervention à intervalles réguliers pendant quatre heures. Les résultats montrent un avantage frappant pour les patientes qui ont reçu le ténoxicam 30 min avant l'opération. Le temps écoulé avant la première demande d'analgésiques postopératoires a été plus long, les doses totales de démérol et de diclofénac ont été plus faibles et peu de patientes ont demandé de l'analgésie supplémentaire. Les scores à l'échelle visuelle analogique ont été plus bas pour toutes les mesures (30, 60, 120 et 240 min) pendant les quatre heures d'évaluation.
Les résultats de l'étude de O'Hanlon et coll.13 modifient notre compréhension des mécanismes par lesquels l'analgésie préventive exerce son action. Ils contribuent également au débat sur l'efficacité de l'analgésie préventive. Les effets analgésiques des AINS ont été attribués à leurs actions anti-inflammatoires périphériques qui sont d'inhiber la synthèse des prostaglandines par l'inactivation de la cyclooxygénase.14 Ces effets sont indirects, puisque les prostaglandines elles-mêmes ne produisent pas la douleur mais sensibilisent les récepteurs au site de la lésion à une variété de substances neurochimiques (comme la bradykinine, la sérotonine, les protéines plasmatiques PP, les peptides liés au gène de la calcitonine PLGC). Par conséquent, au moins dans la mesure où leur effet périphérique est concerné, les AINS ont une action plus précisément anti-hyperalgésique qu'analgésique. L'observation d'une dissociation possible des effets anti-inflammatoires et analgésiques des AINS soulève l'hypothèse d'un site d'action central de ces agents. Les effets rachidiens des AINS ne sont pas bien connus, mais comprennent la possibilité d'une action analgésique non anti-inflammatoire provoquée par l'inhibition de la cyclooxygénase dans la moelle épinière et la réduction conséquente des événements rachidiens produits par la médiation des NMDA.14,15
Lorsqu'on les administre avant l'incision, les agonistes d'opioïdes et les anesthésiques locaux empêchent la sensibilisation centrale en atténuant le développement et le blocage de la conduction nerveuse nociceptive, respectivement. Par ailleurs, les effets analgésiques préventifs des AINS sont de diminuer la réponse inflammatoire, réduisant ainsi la sensibilisation périphérique et ses effets sur l'action nociceptive spinale, y compris l'induction et le maintien de la sensibilisation centrale. En plus de ce mécanisme périphérique, les actions centrales des AINS peuvent aussi contribuer à l'effet analgésique préventif en empêchant la synthèse des prostanoïdes rachidiens, réduisant ainsi la libération présynaptique et postsynaptique de neurotransmetteurs (par exemple, les neuropeptides et les AAE (acides aminés excitateurs)) des terminaisons afférentes primaires et des interneurones rachidiens. L'effet combiné des deux actions serait d'empêcher ou de diminuer considérablement le développement de l'hyperexcitabilité des neurones de la corne postérieure de la moelle. Pour les patients, cela se traduit par une baisse de l'intensité de la douleur et une réduction des besoins d'analgésiques postopératoires. Ce qui veut dire que les AINS peuvent empêcher la manifestation de différentes composantes de la douleur postopératoire (comme la sensibilisation centrale et périphérique) par plus d'un mécanisme.
Au plan de l'efficacité, l'importance des effets observés par O'Hanlon et coll.13 a une portée clinique certaine. Comme on l'a déjà mentionné, toutefois, ces résultats contredisent la majorité des études où on a utilisé des AINS pour prévenir la douleur postopératoire. La consommation cumulative de démérol et de diclofénac a été réduite simultanément de 87 % et de 50 %, respectivement, la différence moyenne des scores de douleur à l'EVA était de presque 1,5 cm. Ces résultats sont particulièrement impressionnants si l'on songe que la principale différence intergroupe était le moment choisi pour l'administration du ténoxicam en rapport avec l'incision, les patients d'un groupe recevant les AINS environ 20 min avant ceux de l'autre. L'étude présente un caractère inédit en ce que les deux groupes ont reçu du ténoxicam avant l'opération, mais l'effet analgésique préventif ne s'est manifesté que dans un seul des groupes. La différence de 20 min dans les temps d'administration a produit des effets bénéfiques qui ont duré au moins quatre heures après l'opération.
On ne pourrait s'attendre à de tels résultats si la douleur était simplement l'étape finale d'un système de transmission passive de la périphérie vers le cerveau. Sur la base des connaissances actuelles de la pharmacocinétique du ténoxicam,16 on peut penser que la distribution des scores de douleur et la consommation d'analgésique seraient identiques pour les patients des deux groupes, depuis la première mesure de la douleur, 30 min après l'opération, jusqu'à la fin de l'observation de quatre heures. La mesure réalisée à 30 min correspond à environ 78 et 58 min après l'administration du ténoxicam (aux patients des deux groupes), ce qui indique qu'il s'est écoulé suffisamment de temps pour que le médicament ait pu atteindre son effet maximal. Même si les auteurs ne mentionnent que la consommation totale d'analgésiques et ne fournissent pas les données illustrant le mode de consommation pendant les quatre heures de l'étude, il est probable qu'à la mesure de 30 min les patients des deux groupes avaient déjà demandé ou reçu de l'analgésie supplémentaire. Cette consommation est fondée sur une plus basse limite de l'intervalle de confiance de 99 %, de 74 et 44 min respectivement pour les deux groupes au moment de la première demande d'analgésiques (calculée selon les données de la Table I). Ainsi, aussi tôt que 30 min après l'opération, avant même que l'analgésie de secours ait été administrée, la différence moyenne des scores de douleur était de 2,3 cm. Le maintien d'une différence de douleur tout au long des quatre heures, jumelé à une plus faible consommation d'analgésiques, représente une évidence solide de l'effet analgésique préventif.
Comment se comparent les résultats de l'étude de O'Hanlon et coll.13 avec ceux d'autres études sur l'administration de AINS pour prévenir la douleur postopératoire? Sur les 18 études randomisées, à simple ou double insu, qui ont utilisé un AINS comme intervention cible, cinq ont évalué les effets préventifs au sens large,17–21 neuf les ont évalué selon une définition stricte,13,22–29 et quatre ont tenu compte des deux types d'effets.30–33 Les études de patients qui subissent une intervention bucco-dentaire et maxillaire comme l'extraction de la troisième molaire17,18,20,22–25 ou une pulpectomie30 ont été menées les premières. Plus récemment, d'autres types d'intervention ont été étudiés, y compris l'hystérectomie abdominale,26,33 les interventions orthopédiques,21,27,28,31,32 la laparoscopie,19 et la biopsie du sein.13,29 Les médicaments ont été administrés par différentes voies : orale, rectale, intramusculaire et intraveineuse. Différents AINS ont été utilisés, incluant les acides propioniques, les acides acétiques, les oxicams et le paracétamol qui diffèrent par l'étendue de leur activité anti-inflammatoire, les effets analgésiques, les actions antipyrétiques et la pharmacocinétique.
Globalement, les résultats n'ont pas été encourageants. Les effets analgésiques préventifs ont été rapportés dans six études (~33 %); trois d'entre elles (~16.5%) ont trouvé des effets limités13,29,32 et trois (~16.5%), des effets plus étendus.17,30,31 Non seulement la proportion d'études positives est-elle faible, mais l'importance des effets, lorsqu'ils sont présents, est tout au plus modeste. La seule exception vient d'une étude randomisée29 conduite dans le même établissement que celle de O'Hanlon et coll. dans laquelle 20 mg de ténoxicam iv ont été administrés à des femmes qui devaient subir une biopsie du sein, soit 30 min avant l'intervention, soit à un moment non spécifique après l'incision. Les patientes qui ont reçu du ténoxicam préventif ont pu attendre plus longtemps avant de prendre des analgésiques postopératoires. Elles ont eu besoin de moins de mépéridine et ont signalé des douleurs moins importantes au cours des quatre heures d'observation. L'importance de ces effets égale celle de l'étude de O'Hanlon et coll. L'examen des données des deux études13,29 suggère que l'administration de ténoxicam à l'induction représente une intervention préchirurgicale trop tardive pour permettre l'effet analgésique préventif et n'offre aucun avantage sur l'administration post-incision.
En général, la possibilité de démontrer les effets analgésiques préventifs des AINS (vs les opioïdes ou les anesthésiques locaux) est rendue plus difficile parce que ces agents ne bloquent pas le développement nociceptif ou la conduction nerveuse. En conséquence, les études cliniques sont inévitablement affectées par un facteur de confusion dû à la co-administration d'opioïdes à action générale et/ou d'une infiltration d'anesthésique local à tous les patients dans le but de fournir une analgésie ou une anesthésie suffisante pendant l'intervention chirurgicale. Cette situation présente l'effet inattendu de prévenir la douleur chez les patients témoins, réduisant ainsi les différences intergroupes quant à la douleur et à la consommation d'analgésique.
Dans l'étude de O'Hanlon et coll.,13 l'administration d'alfentanil peut avoir contribué à l'analgésie préventive dans les deux groupes en réduisant la transmission afférente nocive vers la moelle épinière pendant l'opération. Les effets préventifs d'une faible dose d'alfentanil à action générale administré pendant l'opération a été reconnue comme persistant jusqu'à six heures après l'intervention12 (mais voir34,35). Fait plus important, l'infiltration de la plaie avec de la bupivacaïne, combinée au ténoxicam, a sans doute réduit la quantité et la nature des stimuli afférents atteignant la moelle pendant la période d'observation de quatre heures. Cette intervention, associée au ténoxicam préopératoire, a contribué aux impressionnantes différences de douleur et de consommation d'analgésiques (Figure 1). Pour d'autres études, l'impossibilité de démontrer l'effet analgésique préventif a été attribuée à une sensibilisation centrale induite par l'inflammation qui s'est développée peu après l'opération, une fois que l'action pharmacologique du médicament préopératoire avait cessé, ou à un blocage afférent inadéquat après l'intervention.36 L'hydre du problème,37 ainsi nommé d'après le serpent mythique à sept têtes à qui il poussait deux têtes chaque fois qu'on en coupait une, a fourni l'élan nécessaire pour l'utilisation des médicaments dont la durée d'action s'étendait à la période postopératoire.38 Dans l'étude de O'Hanlon et coll.,13 la réduction de l'activité nociceptrice périphérique et l'inflammation causée par l'action combinée de l'infiltration de bupivacaïne dans la plaie et de l'administration iv préopératoire de ténoxicam semble avoir été suffisante pour inhiber la sensibilisation ultérieure au début de la période postopératoire. Cela a eu pour effet de dévoiler la plus grande sensibilisation centrale relative, induite par l'incision, et les stimuli peropératoires nocifs subséquents chez les patients qui ont reçu le ténoxicam à l'induction (Figure 1). Il est intéressant de noter que deux études seulement13,29 ont combiné l'administration préopératoire d'un AINS et l'infiltration postopératoire de la plaie avec un anesthésique local et les deux études ont démontré des réductions notables de la douleur et de la consommation d'analgésique.
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Remerciements
L'étude a été réalisée grâce au soutien accordé par les subventions MCT-38144 et MOP-37845 des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et d'une Bourse scientifique de l'IRSC.
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Acknowledgments |
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References |
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