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Editorial |
From the Department of Anesthesia and Perioperative Care, University of California, San Francisco, California, USA.
Address correspondence to: Dr. Eger, Department of Anesthesia, S-455, University of California, San Francisco, CA 94143-0464, USA. Phone: 415-476-6927; Fax: 415-502-5375; E-mail: egere{at}anesthesia.ucsf.edu
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Compound A: does it matter? |
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Although compound A is nephrotoxic in rats, the potential nephrotoxicity of compound A in humans continues to be debated. The doses of compound A that produce renal injury in rats can be obtained in clinical practice.6–8 Several studies show no injury, but some of these apply doses of less than 150 ppm-hr.9–11 Some studies that apply higher doses do find injury as defined by albuminuria or proteinuria (injury to the glomerulus) and/or enzymuria or glucosuria (injury to tubules),12–15 and find increasing injury with increasing dose.16 However, using the same criteria, others do not find injury at doses in excess of 150 ppm-hr and do not find evidence for dose-related injury.8,17 No study suggests that compound A significantly increases serum creatinine in humans, and Mazze et al. argue that the absence of an increase in creatinine shows that compound A is not a human nephrotoxin.18 Mazze argues that albuminuria and enzymuria cannot be used to document renal injury from compound A because they have not been validated and are not standard measures of nephrotoxicity. All concerned in this controversy agree that evidence for renal injury from compound A in humans is rare, only appears at high doses, and is transient when it occurs. No investigator has studied the long-term effects of the mild renal injury that compound A might produce in humans.
What should the clinician do while the debate continues? The package label in the United States notes the potential for nephrotoxicity in humans from compound A and warns that sevoflurane should not be administered at an inflow rate of less than 1 L•min–1. It adds that sevoflurane should not be used at 1 L•min–1 for more than two MAC-hours. The suggestion to use a higher inflow rate for longer anesthetics aims to decrease the exposure to compound A. In Canada, the package label warns that the inflow rate should not be less than 2 L•min–1, while in many countries there is no inflow rate restriction. The inhalation of compound A correlates inversely with inflow rate,19,20 and directly with absorbent temperature.21 Compound A production can be decreased by decreasing the temperature of the absorbent22 and by eliminating potassium and sodium hydroxide from absorbents.23–25
The report by Yamakage et al. in this issue of the Canadian Journal of Anesthesia offers another means to minimize administration of compound A.26 The method is simple: decrease the size of the absorbent canister, and hence the amount of absorbent. Yamakage et al. speculate that the decreased amount of absorbent reduces compound A production by decreasing the residence time of sevoflurane. Alternative explanations include increased efficiency of heat elimination (i.e., a greater surface to volume ratio or a chamber wall with a greater capacity to conduct heat), or a lesser quantity of the reactive potassium and sodium hydroxides.
We can now decrease the concentration of compound A to levels that all experts agree would not be nephrotoxic. But does it matter? Those who believe that compound A is not toxic to humans under any circumstances would argue "no", and they might be correct medically. However, because the package label in Canada and the US warns against the potential for injury, administration of sevoflurane in a manner that ignores this warning incurs a medicolegal risk. Administration of sevoflurane at higher inflow rates avoids both the medical and medicolegal risks, but incurs an economic price. For example, administration of 1 MAC of sevoflurane (2%)27 at 2 L•min–1 uses 12–14 liquid mL of sevoflurane per hour at a cost of approximately $10 per hour (US). Doubling or tripling the inflow rate doubles or triples the use and cost. The cumulative expense of these higher inflow rates is not inconsequential.
Thus, application of the results presented by Yamakage et al. would seem to be economically advantageous, allowing the use of sevoflurane at low inflow rates. The advantages would be medical, legal, and economic. It does matter.
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Le composé A : est-ce important? |
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Quoique la néphrotoxicité du composé A chez les rats soit un fait reconnu, la néphrotoxicité chez l'humain fait toujours l'objet de débats. On peut atteindre en clinique6–8 les doses de composé A qui causent des lésions rénales chez le rat. Parmi les études réalisées, quelques-unes ne démontrent aucune lésion, mais certaines d'entre elles portent sur des doses de moins de 150 ppm-h.9–11 D'autres, comprenant de fortes doses, ont mis en évidence des lésions comme l'albuminurie ou la protéinurie (lésion du glomérule) et/ou l'enzymurie ou la glucosurie (lésion des tubules),12–15 et ont montré une lésion qui croît avec la dose.16 Cependant, selon ce même critère, d'autres chercheurs n'ont pas découvert de lésion à des doses excédant 150 ppm-h ni d'évidence de lésion reliée à la dose.8,17 Aucune étude ne laisse croire que le composé A augmente sensiblement la créatinine sérique chez l'humain. L'argument de Mazze et coll. est que la créatinine n'étant pas augmentée, le composé A n'est pas néphrotoxique chez l'homme.18 Mazze affirme que l'albuminurie et l'enzymurie ne peuvent servir à prouver une lésion rénale causée par le composé A parce qu'elles n'ont pas été validées et ne constituent pas des mesures normalisées de la néphrotoxicité. Tous ceux que la controverse préoccupe croient que l'évidence d'une lésion rénale causée par le composé A est rare chez l'homme. Elle ne survient qu'à fortes doses et est alors transitoire. Aucun chercheur n'a étudié les effets à long terme d'une lésion rénale bénigne que le composé A pourrait produire chez les humains.
Pendant que le débat se poursuit, que devrait faire le clinicien? L'étiquette de l'empaquetage offert aux États-Unis indique le potentiel de néphrotoxicité du composé A chez l'humain et rappelle que le sévoflurane ne devrait pas être administré à un débit de moins de 1 L•min–1. On y lit également que le sévoflurane ne devrait pas être utilisé à une concentration de 1 L•min–1 pendant plus de deux CAM-heures. La suggestion d'utiliser un débit de gaz frais plus élevé pour des anesthésies plus longues a pour but de diminuer l'exposition au composé A. Au Canada, l'étiquette de l'emballage avertit que le débit ne doit pas être plus faible que 2 L•min–1, tandis que de nombreux pays ne mentionnent aucune restriction. L'inhalation du composé A est en corrélation inverse avec le débit d'administration,19,20 mais liée directement à la température de l'absorbant.21 La production du composé A peut être diminuée par la baisse de température de l'absorbant 22 et par l'exclusion des hydroxydes de potassium ou de sodium des produits absorbants.23–25
L'article de Yamakage et coll. Dans le présent numéro du Journal indique un autre moyen de minimiser l'administration de composé A.26 La méthode est simple : diminuer la taille de l'absorbeur et, par conséquent, la quantité d'absorbant. Yamakage et coll. supposent que la quantité réduite d'absorbant dimi-s nue la production de composé A en abrégeant le temps de séjour du sévoflurane. On peut aussi accroître l'efficacité de l'élimination de la chaleur (c.-à-d., par un ratio surface volume plus élevé ou par un absorbeur dont les parois présentent une plus grande capacité de conduction thermique) ou diminuer la quantité des hydroxydes de potassium et de sodium réactifs.
Nous pouvons maintenant diminuer la concentration de composé A à des niveaux qui, selon tous les experts, ne seraient pas néphrotoxiques. Mais est-ce bien important? Ceux qui croient que le composé A n'est pas toxique pour les humains dans quelque circonstance que ce soit répondront "non" et ils auraient sans doute raison du point de vue médical. Toutefois, comme l'étiquetage canadien et américain met en garde contre la possibilité de lésion, l'administration de sévoflurane qui ne tiendrait pas compte de cette mise en garde entraînerait un risque médicolégal. L'administration de sévoflurane à des débits élevés élimine autant les risques médicaux que médicolégaux, mais cette démarche a un prix. Par exemple, l'administration de 1 CAM de sévoflurane (2 %)27 à 2 L•min–1 utilise 12–14 mL liquides de sévoflurane par heure à un coût approximatif de 10 $ (US) l'heure. En doublant ou triplant le débit de gaz frais, on double ou triple l'utilisation et le coût. La dépense cumulative de ces hauts débits n'est pas sans conséquences.
Alors, l'application des résultats présentés par Yamakage et coll. semblerait avantageuse au plan économique, permettant l'usage de sévoflurane avec de faibles débits de gaz frais. Les avantages seront médicaux, légaux et économiques. C'est donc important.
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Footnotes |
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References |
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2 Gonsowski CT, Laster MJ, Eger EI II, Ferrell LD, Kerschmann RL. Toxicity of compound A in rats. Effect of a 3-hour administration. Anesthesiology 1994; 80: 556–65.[Medline]
3 Gonsowski CT, Laster MJ, Eger EI II, Ferrell LD, Kerschmann RL. Toxicity of compound A in rats. Effect of increasing duration of administration. Anesthesiology 1994; 80: 566–73.[Medline]
4 Morio M, Fujii K, Satoh M. The safety of sevoflurane in humans: I (Letter). Anesthesiology 1993; 79: 200–1.[Medline]
5 Keller KA, Callan C, Prokocimer P, et al. Inhalation toxicity study of a haloalkene degradant of sevoflurane, compound A (PIFE), in Sprague-Dawley rats. Anesthesiology 1995; 83: 1220–32.[Medline]
6 Eger EI II, Bowland T, Ionescu P, et al. Recovery and kinetic characteristics of desflurane and sevoflurane in volunteers after 8-hour exposure, including kinetics of degradation products. Anesthesiology 1997; 87: 517–26.[Medline]
7 Frink EJ Jr, Malan TP, Morgan SE, Brown EA, Malcomson M, Brown BR Jr. Quantification of the degradation products of sevoflurane in two CO2 absorbents during low-flow anesthesia in surgical patients. Anesthesiology 1992; 77: 1064–9.[Medline]
8 Ebert TJ, Frink EJ, Kharasch ED. Absence of biochemical evidence for renal and hepatic dysfunction after 8 hours of 1.25 minimum alveolar concentration sevoflurane anesthesia in volunteers. Anesthesiology 1998; 88: 601–10.[Medline]
9 Bito H, Ikeda K. Renal and hepatic function in surgical patients after low-flow sevoflurane or isoflurane anesthesia. Anesth Analg 1996; 82: 173–6.[Abstract]
10 Bito H, Ikeuchi Y, Ikeda K. Effects of low-flow sevoflurane anesthesia on renal function. Comparison with high-flow sevoflurane anesthesia and low-flow isoflurane anesthesia. Anesthesiology 1997; 86: 1231–7.[Medline]
11 Kharasch ED, Frink EJ Jr, Zagar R, Bowdle TA, Artru A, Nogami WM. Assessment of low-flow sevoflurane and isoflurane effects on renal function using sensitive markers of tubular toxicity. Anesthesiology 1997; 86: 1238–53.[Medline]
12 Eger EI II, Koblin DD, Bowland T, et al. Nephrotoxicity of sevoflurane vs. desflurane anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1997; 84: 160–8.[Abstract]
13 Higuchi H, Sumita S, Wada H, et al. Effects of sevoflurane and isoflurane on renal function and on possible markers of nephrotoxicity. Anesthesiology 1998; 89: 307–22.[Medline]
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15 Higuchi H, Wada H, Usui Y, Goto K, Kanno M, Satoh T. Effects of probenecid on renal function in surgical patients anesthetized with low-flow sevoflurane. Anesthesiology 2001; 94: 21–31.[Medline]
16 Eger EI II, Gong D, Koblin DD, et al. Dose-related biochemical markers of renal injury after sevoflurane vs. desflurane anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1997; 85: 1154–63.[Abstract]
17 Ebert TJ, Messana LD, Uhrich TD, Staacke TS. Absence of renal and hepatic toxicity after four hours of 1.25 minimum alveolar anesthetic concentration sevoflurane anesthesia in volunteers. Anesth Analg 1998; 86: 662–7.[Abstract]
18
Mazze RI, Callan CM, Galvez ST, Delgado-Herrera L, Mayer DB. The effects of sevoflurane on serum creatinine and BUN concentrations: a retrospective, 22 center, comparative evaluation of renal function in adult surgical patients. Anesth Analg 2000; 90: 683–8.
19 Bito H, Ikeda K. The effects of inflow rate on breakdown products with soda lime in sevoflurane anesthesia. Anesthesiology 1992; 77: A452.
20
Bito H, Ikeda K. Effect of total flow rate on the concentration of degradation products generated by reaction between sevoflurane and soda lime. Br J Anaesth 1995; 74: 667–9.
21 Fang ZX, Kandel L, Laster MJ, Ionescu P, Eger EI II. Factors affecting production of compound A from the interaction of sevoflurane with Baralyme® and soda lime. Anesth Analg 1996; 82: 775–81.[Abstract]
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23
Neumann MA, Laster MJ, Weiskopf RB, et al. The elimination of sodium and potassium hydroxides from desiccated soda lime diminishes degradation of desflurane to carbon monoxide and sevoflurane to compound A but does not compromise carbon dioxide absorption. Anesth Analg 1999; 89: 768–73.
24 Murray JM, Renfrew CW, Bedi A, McCrystal CB, Jones DS, Fee JPH. Amsorb. A new carbon dioxide absorbent for use in anesthetic breathing systems. Anesthesiology 1999; 91: 1342–8.[Medline]
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Stabernack CR, Brown R, Laster MJ, Dudziak R, Eger EI II. Absorbents differ enormously in their capacity to produce compound A and carbon monoxide. Anesth Analg 2000; 90: 1428–35.
26
Yamakage M, Kimura A, Chen X, Tsujiguchi N, Kamada Y, Namiki A. Production of compound A under low-flow anesthesia is affected by type of anesthetic machine. Can J Anesth 2001; 48: 435–38.
27 Scheller MS, Partridge BL, Saidman LJ. MAC of sevoflurane in humans and the New Zealand white rabbit. Can Anaesth Soc J 1988; 35: 153–6.
This article has been cited by other articles:
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  M.-P. L. A. Bouche, L. F. M. Versichelen, M. M. R. F. Struys, J. F. P. Van Bocxlaer, A. P. De Leenheer, E. P. Mortier, and G. Rolly No Compound A Formation with Superia(R) During Minimal-Flow Sevoflurane Anesthesia: A Comparison with Sofnolime(R) Anesth. Analg., December 1, 2002; 95(6): 1680 - 1685. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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