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Editorial |
From the Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.
Address correspondence to: Dr. John M. Murkin, Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 5A5, Canada. Phone: 519-663-3384; Fax: 519-663-3260; E-mail: jmurkin{at}uwo.ca
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Postoperative cognitive dysfunction: aprotinin, bleeding and cognitive testing |
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At the same time one must be wary of over-interpretation of these results. In one prominent editorial written by an eminent neuroscientist/anesthesiologist a number of years ago,2 a technique involving thiopental-induced isoelectric electroencephalogram activity was advocated for cardiac surgical patients based on a single clinical study showing improved central nervous system (CNS) outcomes in such patients - a study that had also seemingly validated cerebroprotective properties shown independently in various animal studies. Despite this early promise, however, further clinical investigation of the high-dose thiopental technique failed to show clinical benefit and was abandoned.3 And so we must be cautious with these results.
Aprotinin represents the only clinically available member of a unique pharmacopeical class of drug, a non-specific serine protease inactivator. Both in vivo and in vitro, aprotinin inactivates a variety of serine-based enzymes in dose-related fashion, enzymatic activators and amplifiers that are particularly involved in a variety of inflammatory and hemostatic cascades.4 It should be remembered that the unique and serendipitous discovery of the potent hemostatic effect of high-dose (‘Hammersmith dose’) aprotinin,5 was in fact based on secondary observations from a study designed to assess the anti-inflammatory properties of aprotinin, then to be measured as extravascular lung water content.6 Currently, a variety of anti-inflammatory effects of aprotinin have been demonstrated in various other in vivo and in vitro investigations. The clinical utility and safety of that same high-dose aprotinin dosing strategy as a hemostatic agent in a variety of high risk settings is also well documented, the efficacy of which, as an active clinician I am well aware first-hand. Additionally, there now appears to be some evidence of a beneficial cognitive effect associated with aprotinin administration, a result whereby less patients showed measurable dysfunction in the early postoperative interval. This result must of course be confirmed in much larger groups of patients.
In this preliminary study Harmon and colleagues have demonstrated a decrease in the incidence of cognitive dysfunction at four days postoperatively associated with aprotinin administration in a small group of patients undergoing coronary artery bypass (CAB) surgery. This study was skillfully designed and well conducted using a careful and clearly thought out approach. By applying previously recommended modes of measurement and analysis to the cognitive outcomes data, with only a very small group of patients, a significant difference in the incidence of dysfunction was detected between groups. Given the increasing attention being focused on the issue of CNS dysfunction after CAB surgery, such use of cognitive testing to discriminate differences in clinical outcome can well be an efficient, sensitive and relevant indicator of patient performance. But, as here, it must be conducted meticulously with due regard to the selection of cognitive tests, the consistency of conditions for such testing, with the employment of a non-clinical control group, and with consideration to a number of other pitfalls and confounds that must be identified and avoided before the results of such testing can be considered reliable and valid.
Therefore, before the results of the current study can be accepted unequivocally, several specific issues must be considered. Since the primary outcome measure in this study was the relative incidence of cognitive dysfunction four days postoperatively, specific attention must be paid to those aspects of study design related to cognitive testing and its interpretation. In this context the high incidence of dysfunction in the control group should also be considered. Further, the small sample size warrants independent comment. Lastly the implications of this study will be considered in light of other evidence.
One of the first concerns regarding a study of this size is the loss of one patient from the treatment group on day three prior to assessment. Depending on the details of this death, e.g., cardiogenic shock with irreversible end-organ failure vs sudden lethal arrhythmia, a degree of cognitive dysfunction may or may not have actually been present, independent of any extenuating or exacerbating clinical circumstances. In either case, intent-to-treat analysis would have included this post-randomization, treatment group patient as a treatment failure for purposes of statistical analysis, with a consequent reduction - though not elimination - of resultant statistical significance. The authors’ provision of the 95% confidence intervals showing a range greater than zero for the difference in incidence of cognitive impairment between groups is thus somewhat reassuring.
Many other factors must be considered in interpreting the results of cognitive testing as they can specifically influence the apparent incidence of dysfunction. Firstly, it is not uncommon to see improvements in test scores on repeat testing. Because there is an explicit, protocol-driven series of specific instructions and procedures associated with the administration of each type of cognitive test, upon re-administration this previous familiarity with the class of test, even if alternate forms are employed, invariably results in a measurable improvement in performance know as the ‘practice effect.’ Accordingly, it is important to recognize that the increase in test scores seen upon repeat testing, especially after a relatively short interval as utilized here, is an expected result and reflects normal learning rather than some overt improvement in cognitive functioning. Moreover, when a cognitive test battery is used for repeated testing in order to detect changes in performance, unless specific correction for such a practice effect is made, the net result is to decrease the ability to detect impaired performance, one contributor to the generally lower incidence of cognitive dysfunction reported in other such studies. This is especially true when group mean change rather than incidence analysis is used as the primary outcome measure.7
For example, if amongst a group of postoperative patients some are impaired whereas others are not, the unimpaired patients will exhibit the expected increase in test scores associated with practice whereas the others will show a decrease in postoperative test scores, the net result of which may well be no significant change in group mean score, but an increase in overall test score variability, manifest as increased standard deviation. As a result, group mean analysis would detect no change in overall group performance despite a number of individuals actually having experienced a decline in test performance. A more sensitive technique is the use of incidence analysis as in the current study, whereby the change in score of each patient is compared to a predetermined threshold in order to identify individuals exhibiting cognitive dysfunction.7 An important and often overlooked aspect in these types of studies is the use of a volunteer cohort to determine and correct for the magnitude of the practice effect. This imparts an even greater degree of sensitivity and specificity to a study, since it effectively defines those not exhibiting learning as tending towards cognitive dysfunction. This greater sensitivity also accounts in part for the relatively greater incidence of dysfunction reported in the current study in comparison to others in the cited literature.
One important consequence of cognitive testing early in the postoperative interval is the variable influence of non-specific confounders of attention, including pain, sleep deprivation, and residual anesthesia, independent of the impact of various analgesic, hypnotic and sedative drugs administered routinely throughout this time. This will also tend to increase the incidence of cognitive dysfunction detected, albeit nonspecifically. Accordingly, one cannot place undue emphasis on either the absolute incidence or the magnitude of early postoperative cognitive dysfunction.8 The strength of a randomized prospective trial, however, is that these confounding influences are randomly distributed between groups so that any significant differences in incidence detected between groups do represent actual changes in outcome. Hence the interest in the study reported here.
One important additional measure adopted by these investigators was the use of the reliable change index (RCI). First applied to patients undergoing cardiac surgical procedures by Baker and co-workers,9 the use of the RCI to establish thresholds in order to define a decrease in cognitive function is an especially important technique which helps limit potential confounds, specifically ‘test-retest’ reliability, associated with repeated administration of various cognitive tests. As employed here, RCI was established using a volunteer cohort tested at the same intervals as the study population. Ideally the volunteer cohort should be comprised of a group of similar age, education and gender as the study group. One limitation of the recruitment of patients’ spouses as a volunteer cohort, while it may be relatively convenient, is that it generally results in a mirror-image gender distribution as here, and does not necessarily provide an education-matched or even an age-matched cohort. Similarly, the incidence of anxiety and depression may be markedly dissimilar between patient and spouse, factors which can also influence performance on cognitive tests. Overall, however, by using a volunteer cohort and by employing RCI based on cognitive tests with minimal gender-bias, the current study has taken important steps to avoid many of the confounders otherwise associated with use of repeated cognitive testing to discriminate clinical outcomes.
Unfortunately, the current study does not give us any clues as to the etiologic mechanism(s) resulting in decreased cognitive dysfunction. They did not actually measure any inflammatory mediators. It is clear that ‘inflammation,’ particularly as it results in enhanced leukocyte activation, can greatly increase brain tissue injury after an ischemic insult.10 Perhaps then it is this ‘anti-inflammatory’ aspect of high-dose aprotinin that is especially beneficial here. Alternatively, at least one study has demonstrated that the use of unprocessed cardiotomy suction blood results in an up to tenfold increase in cerebral lipid microemboli.11 Possibly the improved outcome reflects a more indirect effect stemming from the aprotinin-related significant decreases in blood loss. Since intermittent use of cardiotomy suction was used from pericardiotomy to closure of pericardium in both groups, the associated decrease in intraoperative blood losses in the aprotinin group, by translating into decreased amounts of retransfused cardiotomy suction and thus decreased cerebral microemboli, may in fact represent the mechanism limiting cognitive dysfunction.
And so we are left with tantalizing evidence that it may be possible to pharmacologically reduce the incidence of cognitive dysfunction by use of a serine protease inactivator. It may also be true that otherwise limiting transfusion of unprocessed cardiotomy suction blood, or the employment of various other ‘anti-inflammatory’ strategies, may also be equally or even more beneficial. But it must be clearly understood that any such reduction in the incidence of cognitive dysfunction is of profound importance. Postoperative cognitive dysfunction is not merely the construct of an abnormal ‘paper-and-pencil’ test result, but it has a direct and profound impact on the affected patients, their subsequent health, and the ultimate costs to society.12
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Dysfonction cognitive postopératoire : aprotinine, hémorragie et épreuves cognitives |
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Méfions-nous toutefois d’une surinterprétation des résultats. Dans un remarquable éditorial écrit il y a quelques années par un éminent neuroscientifique et anesthésiologiste,2 l’usage d’une technique fondée sur l’activité isoélectrique de l’électroencéphalogramme induite par le thiopental était recommandé pour les patients de cardiochirurgie et ce, à partir d’un seul essai clinique montrant des effets améliorés sur le système nerveux central (SNC) - essai qui avait aussi, apparemment, validé des propriétés cérébroprotectrices montrées dans diverses études indépendantes sur les animaux. Mais une investigation clinique ultérieure de fortes doses de thiopental n’a pu montrer d’avantages cliniques et la technique a été abandonnée.3 D’où la prudence avec les présents résultats.
L’aprotinine représente le seul médicament d’une classe particulière de la pharmacopée disponible en clinique, un inactivateur non spécifique de la serine-protéase. L’aprotinine, in vivo et in vitro, rend inactives, en fonction de la dose, diverses enzymes à base de sérine, activateurs et amplificateurs enzymatiques particulièrement actifs dans différentes cascades inflammatoires et hémostatiques.4 Rappelons que la découverte spéciale et fortuite de l’effet hémostatique puissant de l’aprotinine à fortes doses («dose Hammersmith»)5 était en fait fondée sur les observations secondaires d’une étude conçue pour évaluer les propriétés anti-inflammatoires de l’aprotinine, puis être mesurée comme le volume d’eau extravasculaire des poumons.6 De nombreuses études in vivo et in vitro ont montré divers effets anti-inflammatoires de l’aprotinine. L’utilité et la sécurité cliniques de l’aprotinine à doses élevées, en qualité d’agent hémostatique dans différents contextes à haut risque, sont aussi bien documentées et, en tant que clinicien actif, je peux témoigner de leur efficacité. De plus, il y a maintenant une certaine évidence d’un effet cognitif positif associé à l’aprotinine, faisant en sorte que moins de patients montrent de dysfonction postopératoire précoce mesurable. C’est, bien sûr, à confirmer auprès de plus grands groupes de patients.
Dans cette étude préliminaire, Harmon et coll. ont démontré une réduction de l’incidence de dysfonction cognitive, au quatrième jour postopératoire, associée à l’administration d’aprotinine chez un petit groupe de patients qui ont subi un pontage aortocoronarien (PAC). Cette étude a été habilement conçue et bien menée par une démarche minutieuse et claire. En appliquant les modes de mesure et d’analyse précédemment recommandés pour les données relatives aux résultats cognitifs auprès d’un très petit nombre de patients, une différence intergroupe significative de dysfonction a été détectée. Étant donné l’attention portée à la dysfonction du SNC suivant un PAC, l’utilisation de tests cognitifs pour déceler des différences de résultats cliniques pourrait être un indicateur efficace, sensible et pertinent de la performance du patient. Mais l’expérience doit être menée, comme ici, de façon méticuleuse en insistant sur la sélection des tests et la cohérence de leur application, l’emploi d’un groupe témoin non clinique sans oublier un certain nombre d’autres pièges et de confusions qui doivent être reconnus et évités avant que les résultats des tests ne soient considérés comme fiables et valides.
Ainsi, avant d’accepter formellement les résultats de l’étude, il faut considérer certains aspects spécifiques. Comme la principale mesure était l’incidence relative de dysfonction cognitive quatre jours après l’opération, il faut regarder en particulier les aspects de l’étude liés aux épreuves cognitives et à leur interprétation. Dans ce contexte, il faut aussi tenir compte de la forte incidence de dysfonction dans le groupe témoin. De plus, la petite taille de l’échantillon appelle à un commentaire indépendant. Enfin, il faut examiner les implications de l’étude à la lumière d’autres preuves.
Un premier facteur préoccupant d’une étude de cette taille est la perte d’un patient du groupe expérimental au jour trois avant l’évaluation. Selon les données sur le décès, soit un choc cardiogénique avec défaillance organique irréversible vs une arythmie mortelle soudaine, un certain degré de dysfonction cognitive aurait pu ou non survenir en réalité, indépendante de toutes circonstances atténuantes ou aggravantes. Dans les deux cas, l’analyse selon le principe de l’intention de traiter aurait dû inclure, post-randomisation, ce patient du groupe expérimental comme une défaillance du traitement à des fins d’analyse statistique, avec une réduction conséquente - mais non l’élimination - de la signification statistique résultante. Le fait que les intervalles de confiance de 95 % montrent une étendue plus grande que zéro pour la différence intergroupe d’incidence d’atteinte cognitive est donc rassurant en quelque sorte.
Il faut considérer beaucoup d’autres facteurs dans l’interprétation des résultats des épreuves cognitives, puisqu’ils peuvent influencer significativement l’incidence apparente de dysfonction. D’abord, les scores aux épreuves répétées sont souvent meilleurs. Étant donné qu’une série explicite de directives et de modalités spécifiques commandées par le protocole est associée à chaque type de test cognitif, la familiarité avec la classe de tests lors de la réadministration, même avec des formes différentes utilisées, se traduit invariablement par une amélioration mesurable de la performance connue comme «l’effet de la pratique». Il importe donc de considérer la hausse des scores à la répétition des épreuves, surtout après l’intervalle relativement court utilisé ici, comme un résultat attendu qui correspond à l’apprentissage normal plutôt qu’à une apparente amélioration de la fonction cognitive. Qui plus est, quand on utilise une batterie de tests cognitifs pour des épreuves répétées afin de détecter des changements de performance, à moins qu’une correction spécifique ne soit faite pour tenir compte de cet effet de la pratique, le résultat net est de diminuer l’habileté à détecter l’atteinte de la performance, ce qui contribue à l’incidence généralement plus faible de dysfonction cognitive montrée dans d’autres études semblables. C’est particulièrement vrai quand le changement moyen d’un groupe est utilisé comme mesure principale des résultats plutôt que l’analyse de l’incidence.7
Par exemple, si parmi un groupe de patients certains ont une atteinte postopératoire et les autres non, les patients non atteints auront les meilleurs résultats attendus aux tests, en raison de la pratique, tandis que les autres auront des scores postopératoires plus bas, le résultat net étant aucun changement significatif des scores moyens du groupe, mais une hausse de la variabilité des scores totaux manifestée par une augmentation de l’écart type. Donc, l’analyse de la moyenne du groupe ne détectera aucun changement de la performance totale du groupe malgré le rendement effectivement moins bon d’un certain nombre d’individus. Une technique plus sensible est l’utilisation de l’analyse de l’incidence, comme ici, par laquelle le changement de score de chaque patient est comparé à un seuil prédéterminé pour identifier les individus qui présentent une dysfonction cognitive.7 Un important aspect de ces études, souvent oublié, est l’usage d’une cohorte de volontaires pour déterminer et corriger l’importance de l’effet de la pratique. Cette mesure donne même à l’étude un plus haut degré de sensibilité et de spécificité, puisqu’elle considère effectivement ceux qui n’apprennent pas comme étant exposés à une dysfonction cognitive. Cette plus grande sensibilité rend compte aussi, en partie, d’une incidence relativement plus grande de dysfonction rapportée dans la présente étude en comparaison d’autres publications.
Une des conséquences importantes des tests postopératoires précoces est une influence variable des facteurs confusionnels non spécifiques de l’attention, y compris la douleur, le manque de sommeil et l’anesthésie résiduelle, variation indépendante de l’impact de divers analgésiques, hypnotiques ou sédatifs administrés habituellement à ce moment. Cette situation tendra aussi à augmenter l’incidence de dysfonction cognitive détectée, quoique non spécifiquement. En conséquence, nous ne pouvons insister indûment ni sur l’incidence absolue ni sur l’importance de dysfonction cognitive postopératoire précoce.8 Cependant, la force d’un essai prospectif randomisé réside dans le fait que ces influences confondantes sont distribuées au hasard entre les groupes de sorte que toute différence significative d’incidence intergroupe représente, en fait, les modifications des résultats. D’où l’intérêt de l’étude présentée ici.
Une autre importante mesure adoptée par les chercheurs a été l’usage d’un index fiable de changement (IFC). Appliqué d’abord en cardiochirurgie par Baker et ses collègues,9 l’usage de l’IFC pour établir des seuils permettant de définir une baisse de la fonction cognitive est une technique particulièrement probante qui aide à limiter de possibles confusions, la fiabilité de la méthode «test-retest entre autres», associées à la répétition d’épreuves cognitives. Ici, l’IFC a été établi avec une cohorte de volontaires testés aux mêmes intervalles que la population à l’étude. Idéalement, la cohorte de volontaires devrait regrouper des gens appariés selon l’âge, l’éducation et le sexe. Une limite au recrutement de volontaires chez les époux des sujets, quoique relativement pratique, est la distribution généralement symétrique reliée au sexe comme ici et une cohorte qui n’est pas nécessairement appariée selon l’éducation ou même l’âge. Aussi, l’incidence d’anxiété et de dépression peut différer de beaucoup entre patients et conjoints, ce qui peut aussi influencer la performance aux tests cognitifs. Sur l’ensemble, toutefois, en utilisant une cohorte de volontaires et un IFC fondé sur les tests cognitifs comportant un biais minimal relié au sexe, l’étude a franchi d’importantes étapes vers l’élimination de nombreuses variables confusionnelles autrement associées à la répétition de tests cognitifs pour distinguer les résultats cliniques.
Malheureusement, l’étude ne donne aucune idée des mécanismes étiologiques impliqués dans la réduction de la dysfonction cognitive. En fait, les auteurs n’ont mesuré aucun médiateur inflammatoire. Il est clair que «l’inflammation», particulièrement celle qui résulte de l’activation accrue des leucocytes, peut augmenter beaucoup la lésion du parenchyme cérébral à la suite d’une lésion ischémique.10 C’est peut-être cet aspect «anti-inflammatoire» de l’aprotinine à fortes doses qui est particulièrement bénéfique ici. Par ailleurs, une étude au moins a démontré que l’usage du sang non traité, récupéré après une cardiotomie, peut causer jusqu’à dix fois plus de microembolies cérébrales.11 Il se peut que l’amélioration rapportée exprime un effet plus indirect découlant des baisses significatives de pertes sanguines reliées à l’aprotinine. Comme une aspiration intermittente de la cardiotomie a été utilisée à partir de la péricardiotomie jusqu’à la fermeture du péricarde dans les deux groupes, la baisse de pertes sanguines peropératoires qui y est associée dans le groupe avec aprotinine, en se traduisant par des quantités réduites de sang récupéré retransfusé et, donc, une réduction des microembolies cérébrales, pourrait de fait représenter le mécanisme limitant la dysfonction cognitive.
Dans les circonstances, nous sommes fort tentés de croire qu’il serait possible de réduire pharmacologiquement l’incidence de dysfonction cognitive par l’usage d’un inactivateur de sérine-protéase. Il pourrait s’avérer aussi que toute autre limite aux transfusions de sang récupéré non traité, ou l’emploi de diverses autres stratégies anti-inflammatoires, pourrait être équivalente ou même plus bénéfique. Mais, il faut bien comprendre que toute réduction d’incidence de dysfonction cognitive est d’une très grande importance. La dysfonction cognitive postopératoire n’est pas que l’idée d’un mauvais résultat au test papier-crayon, mais elle a un impact direct et profond sur les patients atteints et sur leur état de santé ultérieur et le coût final pour la société.12
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Footnotes |
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References |
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2 Michenfelder JD. A valid demonstration of barbiturate-induced brain protection in man-at last. Anesthesiology 1986; 64: 140–2.[Medline]
3 Zaidan JR, Klochany A, Martin WM, Ziegler JS, Harless DM, Andrews RB. Effect of thiopental on neurologic outcome following coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1991; 74: 406–11.[Medline]
4 Fritz H, Wunderer G. Biochemistry and applications of aprotinin, the kallikrein inhibitor from bovine organs. Arzneimittelforschung 1983; 33: 479–94.[Medline]
5 Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN. Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery. Lancet 1987; 2: 1289–91.[Medline]
6 Royston D. High-dose aprotinin therapy: a review of the first five years’ experience. J Cardiothorac Vasc Anesth 1992; 6: 76–100.[Medline]
7 Murkin JM, Stump DA, Blumenthal JA, McKhann G. Defining dysfunction: group means versus incidence analysis - a statement of consensus. Ann Thorac Surg 1997; 64: 904–5.
8 Murkin JM. Perioperative neuropsychologic testing (Editorial). J Cardiothorac Vasc Anesth 2001; 15: 1–3.[Medline]
9 Kneebone AC, Andrew MJ, Baker RA, Knight JL. Neuropsychologic changes after coronary artery bypass grafting: use of reliable change indices. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1320–5.
10 Heinel LA, Rubin S, Rosenwasser RH, Vasthare US, Tuma RF. Leukocyte involvement in cerebral infarct generation after ischemia and reperfusion. Brain Res Bull 1994; 34: 137–41.[Medline]
11 Brooker RF, Brown WR, Moody DM, et al. Cardiotomy suction: a major source of brain lipid emboli during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1651–5.
12 Newman MF, Grocott HP, Mathew JP, et al. Report of the substudy assessing the impact of neurocognitive function on quality of life 5 years after cardiac surgery. Stroke 2001; 32: 2874–81.
This article has been cited by other articles:
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  M. Carrier, A. Denault, J. Lavoie, and L. P. Perrault Randomized controlled trial of pericardial blood processing with a cell-saving device on neurologic markers in elderly patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Ann. Thorac. Surg., July 1, 2006; 82(1): 51 - 55. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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M. Pocar, D. Passolunghi, A. Moneta, R. Mattioli, and F. Donatelli Coma Might Not Preclude Emergency Operation in Acute Aortic Dissection Ann. Thorac. Surg., April 1, 2006; 81(4): 1348 - 1351. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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