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Editorial |
From the Department of Anesthesia, Halifax Infirmary, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada.
Address correspondence to: Dr. Richard I. Hall, Department of Anesthesia, Halifax Infirmary, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, 1796 Summer Street, Halifax, Nova Scotia B3H 3A7, Canada. Phone: 902-473-2328; Fax: 902-473-4828; E-mail: rihall{at}dal.ca
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Serum S-100ß protein and postoperative neurological dysfunction - ready for prime time? |
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What is S-100ß and what can we learn from their findings? Biochemical markers are used to characterize injury or dysfunction in a variety of organs e.g., troponin I for cardiac ischemia/infarction, creatinine for renal dysfunction/failure. A brain specific biochemical marker of brain injury or dysfunction would be a welcome addition as brain injury following cardiac surgery is common and may be difficult to diagnose without computed tomography/magnetic resonance imaging investigations in the early postoperative period.2 However, unlike other markers of organ dysfunction, such a marker for brain dysfunction has limitations as the magnitude of central nervous system insult (and corresponding level of biochemical marker) may not necessarily correlate with the degree of dysfunction e.g., a small infarct in the motor strip (and corresponding low level of marker release) may be more devastating clinically than a clinically silent large infarct in a frontal lobe (but with a large biochemical marker release). Nevertheless, attempts at characterizing such a marker have led to investigation of a number of biochemical markers of which S-100ß is only one.3 S-100ß is an acidic calcium-binding protein found in high concentrations in glial and Schwann cells. It exists in various forms depending on the alpha or beta subunit configuration e.g., 
ß , ß ß .4 The ß subunit was originally felt to be highly brain specific. S-100ß is metabolized in the kidney and excreted in the urine with a half-life of approximately 25 min.5 There are two similar methods for assaying S-100ß protein levels with differing lower limits of detection (0.2 µg·L–1 vs 0.02 µg·L–1).4 Levels of S-100ß in the serum are negligible in health and elevated after brain injury making it a seemingly ideal candidate as a biochemical marker for brain injury following cardiac surgery. Reductions in S-100ß serum levels following an intervention (in this case isoflurane vs propofol) could be indicative of a differential effect on brain injury.4
Before accepting this premise, several potential issues which might influence our acceptance of their findings need to be considered. Firstly, is S-100ß totally brain specific in its origin? Unfortunately the answer is no. In cardiac surgery in particular, high levels of S-100ß are present in the blood drained from the mediastinum by cardiotomy suction reflecting the presence of S-100ß in mediastinal fat cells.6 Much less S-100ß is recovered if this blood is passed through a cell-saver.7 The implications of this are that blood retransfused from the cardiotomy or from mediastinal drains will artificially elevate serum S-100ß levels – a common observation in the early hours following CPB as seen in Kanbak et al.’s study and not indicative necessarily of increased brain injury.
Secondly, is serum S-100ß specific for all types of brain injury? The answer here is also no. There appear to be two patterns of S-100ß release, an early one which appears during or shortly after CPB with resolution within the first ~24 hr or so, and a second pattern with sustained release beyond 24 hr. The latter pattern is ominous and clearly indicative of major brain injury or dysfunction8–11 but, from a clinical perspective, by that time one usually has an indication that a neurological insult has occurred and so the value of measuring S-100ß at that time point is problematic. The correlation of the early release pattern with brain injury (particularly neuropsychiatric disturbances) is much weaker. Release of S-100ß under these conditions is related to disruption of the blood-brain barrier as part of the inflammatory response12,13 which is not necessarily the same as brain injury.14 Moreover, abnormal neuropsychological performance is primarily related to grey matter injury whereas S-100ß release reflects injury to white matter.15 In addition, contamination of serum S-100ß levels by additional infusion of S-100ß contaminated shed mediastinal blood confounds interpretation of many of the earlier studies (i.e., prior to 1999). Even when allowance is made for this confounder, studies directed to correlating neuropsychiatric disturbance with serum S-100ß levels have shown disparate results.7,16
Finally there is the question of factors present during cardiac surgery which may impact on the sensitivity/specificity of the assay. This has received investigational scrutiny and it appears that drugs such as propofol, protamine and heparin,17 time (provided the assay is done within 48 hr from the time of collection),18 and hemolysis19 do not influence the assay results.
How then to interpret the data of Kanbak et al.?1 The differential levels of S-100ß between patients anesthetized with isoflurane vs propofol may represent a differential effect on the bloodbrain barrier (possible and an intriguing finding), the brain (less likely given the above), or artifact particularly if shed mediastinal blood was transfused. Until these issues are clarified, it is difficult to interpret the degree of correlation (or lack thereof) with neuropsychiatric findings. Clearly the opportunity for further investigation of these possibilities exists. In the interim, S-100ß and its correlation with neurological outcome should still be considered experimental until a better understanding of its confounders is delineated. It is not ready for prime time (yet).
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La protéine sérique S-100ß et la dysfonction neurologique postopératoire – corrélation prête pour une large diffusion? |
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Qu’est-ce que les S-100ß et que pouvons-nous apprendre de leur découverte? Les marqueurs biochimiques servent à caractériser une lésion ou une dysfonction dans différents organes, comme la troponine I pour l’ischémie ou l’infarctus myocardique, la créatinine pour la dysfonction ou l’insuffisance rénale. La découverte d’un marqueur biochimique spécifique de lésion ou de dysfonction cérébrale serait très bien accueillie, car la lésion cérébrale qui survient à la suite d’une intervention cardiaque est courante et peut être difficile à diagnostiquer sans les examens d’imagerie tomodensitométrique ou de résonance magnétique réalisés au début de la période postopératoire.2 Cependant, contrairement à d’autres marqueurs de dysfonction organique, un marqueur spécifique de dysfonction cérébrale a ses limites, puisque l’importance d’une lésion du système nerveux central, et le niveau de libération du marqueur correspondant, n’est pas nécessairement en corrélation avec le degré de dysfonction. En effet, un petit infarctus dans l’aire motrice, et le bas niveau de libération du marqueur correspondant, peut être plus dévastateur qu’un important infarctus silencieux au lobe frontal, comportant la libération notable d’un marqueur biochimique. Néanmoins, les tentatives de définition d’un marqueur spécifique ont mené à des recherches d’un certain nombre de marqueurs biochimiques dont la S-100ß fait partie.3 La S-100ß est une protéine acide fixatrice de calcium trouvée en fortes concentrations dans les cellules gliales et de Schwann. Elle a diverses formes selon la configuration de la sous-unité alpha ou bêta, par exemple ß , ß ß .4 On a d’abord cru que la sous-unité ß était hautement spécifique du cerveau. La S-100ß est métabolisée dans le foie et excrétée dans l’urine. Sa demi-vie est d’environ 25 min.5 Il y a deux méthodes similaires d’évaluation des niveaux de protéines S-100ß présentant des basses limites de détection différentes (0,2 µg·L–1 vs 0,02 µg·L–1).4 Les niveaux de S-100ß dans le sérum sanguin sont négligeables chez les sujets en santé et élevés après une lésion cérébrale, ce qui en fait apparemment une candidate idéale comme marqueur biochimique de lésion cérébrale à la suite de la cardiochirurgie. Les réductions des niveaux sériques de S-100ß après une intervention (dans le cas présent l’usage d’isoflurane ou de propofol) peuvent être l’indication d’un effet différentiel sur la lésion cérébrale.4
Avant d’accepter cette prémisse, il faut poser certaines questions qui pourraient influencer notre acceptation de leurs résultats. Premièrement, l’origine de la S-100ß est-elle tout à fait propre au cerveau? Malheureusement, la réponse est non. En cardiochirurgie, en particulier, des niveaux élevés de S-100ß sont présents dans le sang drainé du médiastin par l’aspiration de la cardiotomie, ce qui montre la présence de S-100ß dans les cellules graisseuses du médiastin.6 On retrouve beaucoup moins de S-100ß si le sang est passé au travers d’un récupérateur de cellules.7 Ainsi, le sang retransfusé, provenant de la cardiotomie ou du drainage médiastinal, élèvera artificiellement les niveaux sériques de S-100ß – une observation fréquente dans les premières heures après une CEC comme on l’a vu dans l’étude de Kanbak et coll. et non pas toujours indicatrice d’une lésion cérébrale plus importante.
Deuxièmement, les S-100ß sériques sont-elles spécifiques pour tous les types de lésions cérébrales? La réponse est aussi non. Il y a deux profils de libération de S-100ß , l’un est précoce et apparaît pendant ou peu après la CEC et se termine pendant les ~24 premières heures, l’autre maintien la libération au delà de 24 h. Ce dernier profil est de mauvais augure et clairement indicateur de lésion ou de dysfonction cérébrale importante8–11 mais, au plan clinique, habituellement on a déjà à ce moment une bonne indication de la présence d’une atteinte neurologiques, ce qui rend problématique la valeur de la mesure des S-100ß . La corrélation entre la libération précoce et la lésion cérébrale (troubles neuropsychiatriques en particulier) est beaucoup plus faible. La libération de S-100ß dans ces conditions est reliée à la rupture de la barrière hémato-encéphalique comme faisant partie de la réponse inflammatoire,12,13 laquelle n’est pas nécessairement la même qu’une lésion cérébrale.14 De plus, l’atteinte de la performance neuropsychologique est principalement reliée à une lésion de la matière grise tandis que la libération de S-100ß est le reflet d’une lésion de la matière blanche.15 Aussi, la contamination des niveaux de S-100ß sériques par une perfusion supplémentaire de sang médiastinal récupéré, contaminé par des S-100ß , fausse l’interprétation de beaucoup d’études réalisées avant 1999. Même si on tient compte de cette variable confusionnelle, les études réalisées pour corréler les troubles neuropsychiatriques et les niveaux sériques de S-100ß ont montré des résultats disparates.7,16
Finalement, certains facteurs présents pendant la cardiochirurgie pourraient influencer la sensibilité ou la spécificité du titrage. Cette question a été rigoureusement examinée et il semble que des médicaments comme le propofol, la protamine et l’héparine,17 le temps (si le titrage est fait dans les 48 h après le prélèvement),18 et l’hémolyse19 n’influencent pas les résultats du titrage.
Comment interpréter alors les données de Kanbak et coll.?1 Les niveaux différentiels de S-100ß entre les patients anesthésiés avec isoflurane vs propofol peuvent représenter un effet différentiel sur la barrière hémato-encéphalique (résultat possible et intrigant), sur le cerveau (moins probable selon ce qui précède) ou un artéfact, surtout si du sang récupéré du médiastin a été transfusé. Il est difficile d’interpréter le degré de corrélation, ou son absence, avec les résultats neuropsychiatriques tant et aussi longtemps que ces questions ne seront pas clarifiées. Le bien-fondé d’études ultérieures portant sur ces possibilités existe donc certainement. En attendant, la S-100ß et sa corrélation avec les conséquences neurologiques doivent être considérée comme expérimentales jusqu’à ce qu’une meilleure connaissance des variables confusionnelles ne soit développée. Ce n’est pas prêt pour une large diffusion, pas encore.
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References |
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4 Ali MS, Harmer M, Vaughan R. Serum S100 protein as a marker of cerebral damage during cardiac surgery. Br J Anaesth 2000; 85: 287–98.
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6 Anderson RE, Hansson LO, Liska J, Settergren G, Vaage J. The effect of cardiotomy suction on the brain injury marker S100ß after cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2000; 69: 847–50.
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11 Johnsson P, Backstrom M, Bergh C, JonssonH, Luhrs C, Alling C. Increased S100B in blood after cardiac surgery is a powerful predictor of late mortality. Ann Thorac Surg 2003; 75: 162–8.
12 Mazzone A, Gianetti J, Picano E, et al. Correlation between inflammatory response and markers of neuronal damage in coronary revascularization with and without cardiopulmonary bypass. Perfusion 2003; 18: 3–8.
13 Kapural M, Krizanac-Bengez Lj, Barnett G, et al. Serum S-100ß as a possible marker of blood-brain barrier disruption. Brain Res 2002; 940: 102–4.[Medline]
14 Lloyd CT, Ascione R, Underwood MJ, Gardner F, Black A, Angelini GD. Serum S-100 protein release and neuropsychologic outcome during coronary revascularization on the beating heart: a prospective randomized study. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 148–54.
15 Hammon JW Jr, Stump D. Commentary: Biochemical markers of brain injury after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 130–1.
16 Westaby S, Saarvedt K, White S, et al. Is there a relationship between serum S-100ß protein and neuropsychologic dysfunction after cardiopulmonary bypass? J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 132–7.
17 Gao F, Harris DN, Sapsed-Byrne S, Sharp S. Neurone-specific enolase and Sangtec 100 assays during cardiac surgery: part I - the effects of heparin, protamine and propofol. Perfusion 1997; 12: 163–5.
18 Sapsed-Byrne S, Gao F, Harris DN. Neurone-specific enolase and Sangtec 100 assays during cardiac surgery: part II - must samples be spun within 30 min? Perfusion 1997; 12: 167–9.
19 Gao F, Harris DN, Sapsed-Byrne S, Sharp S. Neurone-specific enolase and Sangtec 100 assays during cardiac surgery: Part III - does haemolysis affect their accuracy? Perfusion 1997; 12: 171–7.
This article has been cited by other articles:
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  A. Joshi, L. S. Magder, Z. Kon, S. Kallam, M. Kwon, R. Sangrampurkar, R. Pierson, and R. Poston Association between prothrombin activation fragment (F1.2), cerebral ischemia (S-100{beta}) and international normalized ratio (INR) in patients with ventricular assisted devices Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery, June 1, 2007; 6(3): 323 - 327. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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 H. P. Grocott S100{beta} and postcardiac surgery neurological dysfunction: reasons to disregard any link Can J Anesth, April 1, 2005; 52(4): 441 - 442. [Full Text] [PDF]
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