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Editorial |
From the Department of Anesthesia and Pain Management, University Health Network, Toronto Western Hospital, Toronto, Ontario, Canada.
Address correspondence to: Dr. Vincent Chan, Department of Anesthesia and Pain Management, University Health Network, Toronto Western Hospital, 399 Bathurst St., EC 2-046, Toronto, Ontario M5T 2S8, Canada. Phone: 416-603-5118; Fax: 416-603-6494; E-mail: vincent.chan{at}uhn.on.ca
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Developing yet another spinal analgesic drug? |
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Lidocaine is a good example of such an agent, which has enjoyed widespread use in millions of patients since its introduction in 1945. It was considered a safe and reliable intrathecal drug until investigation of its potential neurotoxic effects in animals 40 years later.2 The safety of intrathecal lidocaine was suddenly called into question in 1991 when cases of cauda equina syndrome after continuous spinal anesthesia with 5% lidocaine and 1% tetracaine were published.3 In 1993, case reports of transient neurologic symptoms (TNS) after intrathecal 5% lidocaine bolus injection further intensified the debate about lidocaine safety.4 The etiology of TNS was further characterized in a series of clinical studies.5–8 The lidocaine story is a clear reminder to us that any agent administered intrathecally is potentially neurotoxic and that with any new drug carefully designed animal and human neurotoxicity studies are mandatory before widespread clinical use.9
In this issue of Canadian Journal of Anesthesia,10 Nishiyama et al. report their preliminary findings that intrathecal propofol can reduce acute inflammation-induced pain (formalin test) but not thermally induced pain (tail flick test) in a rat model. Propofol is yet another agent added to a long list of drugs that have been administered intrathecally. Potential analgesic drugs are tested for their impact on specific antinociceptive targets and pain transmission pathways at the spinal cord level. Three current antinociceptive strategies with proven clinical relevance are: 1) blockade of voltage sensitive ion channels and second messenger systems; for example, local anesthetics and verapamil11 are sodium and calcium channel blockers respectively; 2) blockade or facilitation of neurotransmitter function; proven analgesics in humans include: (i) ketamine - an excitatory amino acid receptor (NMDA) antagonist;12 (ii) midazolam and baclofen - inhibitory amino acid (
aminobutyric acid, GABA) receptor agonists; (iii) clonidine - an 
2 adrenergic agonist and (iv) neostigmine - an acetylcholinesterase inhibitor and muscarinic receptor agonist, elevating spinal acetylcholine concentration; and 3) facilitation of neuromodulator receptors; for example, morphine and other opioid agonists are opioid receptor (µ, 
,
) agonists with potent analgesic effects at pre and postsynaptic sites in the dorsal horn of spinal cord.13
Both GABA and glycine are inhibitory neurotransmitters in the spinal dorsal horn. Three types of GABA inhibitory receptors have been identified (GABAA, GABAB, and GABAC) and agonist binding can result in spinal analgesia. Benzodiazepine (e.g., midazolam) binding to GABAA receptor complex increases the amplitude and duration of the GABA-induced synaptic current in the substantia gelatinosa14 while baclofen binding to GABAB receptor induces intracellular G protein changes with subsequent increase in outward potassium current. Propofol also activates GABAA and glycine receptors in the central nervous system15 and may have spinal analgesic properties. It is interesting to point out that human studies of intrathecal midazolam and baclofen showed conflicting analgesic results16–18 while animal neurotoxicity data are also conflicting.19 For these reasons, intrathecal midazolam and baclofen have not enjoyed widespread spinal use for pain relief.
Propofol is a well-established iv anesthetic agent. To pave the way for intrathecal use in humans, a series of toxicological analyses must be performed to systematically evaluate the effect of propofol on neural tissue, spinal cord, spinal cord blood flow, CSF chemistry, and behavioural effects.20–22 Only when animal studies prove safe would it be appropriate to proceed to human open-label, dose-escalating studies, first in volunteers and then in patients to examine efficacy and dose-related side effects.23 An example of a drug that went through full neurotoxicity assessment is neostigmine which shows no histopathological, behavioural and spinal blood flow changes in animal and human studies.24,25
To justify such arduous and time consuming toxicology procedures, it is prudent for investigators to first demonstrate convincingly that propofol is an effective spinal analgesic drug in animal models, which unfortunately was not the case in the current study.10 Propofol at doses of 100, 300, and 1000 µg was found to significantly reduce the number of flinch and shaking in both phases of the formalin test but had no dose-dependent effect on the tail flick test. Furthermore, motor disturbances were observed in a dose less than ED50 of the formalin test.
Another potential safety concern facing propofol is its structural complexity and potential adverse reaction with CSF. The propofol solution for intrathecal injection must be specially prepared to contain no vehicles.10 Commercially available propofol formulation is not suitable because this white, oil-in-water emulsion contains a mixture of soybean oil, glycerol, egg lecithin, and disodium edetate with sodium hydroxide to adjust pH.
At the present time, whether propofol will become a clinically useful spinal analgesic drug remains speculative. What is certain and mandatory, however, is the battery of toxicological testing before approval of yet another spinal analgesic drug for market release and clinical use.
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Encore un autre analgésique rachidien ? |
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La lidocaïne, qui est un bon exemple, a été largement utilisée chez des millions de patients depuis son introduction en 1945. Elle a été considérée comme un médicament intrathécal fiable et sans risque jusqu’à l’investigation de ses effets neurotoxiques potentiels chez les animaux, 40 ans plus tard.2 L’innocuité de la lidocaïne intrathécale a soudainement été remise en question en 1991 alors que des cas de syndrome de la queue de cheval ont été publiés après la rachianesthésie continue avec de la lidocaïne à 5 % et de la tétracaïne à 1 %.3 En 1993, des articles sur des symptômes neurologiques transitoires (SNT) à la suite de l’injection de bolus de lidocaïne à 5 % ont intensifié le débat sur la sécurité du médicament.4 L’étiologie des SNT a été ensuite définie dans une série d’études cliniques.5–8 C’est un rappel clair que tout agent d’administration intrathécale peut être neurotoxique et que pour tout nouveau médicament soigneusement conçu il faut faire des études sur la neurotoxicité animale et humaine avant d’en accepter l’usage clinique.9
Dans le présent numéro du Journal canadien d’anesthésie,10 Nishiyama et coll. présentent leurs résultats préliminaires selon lesquels le propofol intrathécal pourrait réduire la douleur aiguë induite par l’inflammation (test au formol), mais non la douleur induite par la chaleur (technique de stimulation calorique de la queue) chez le rat. Le propofol s’ajoute à une longue liste de médicaments qui ont été administrés par voie intrathécale. Les analgésiques potentiels sont testés pour leur action sur des cibles antinociceptives spécifiques et la transmission de la douleur au niveau de la moelle épinière. Il y a trois stratégies antinociceptives courantes dont les effets cliniques sont prouvés : 1) des systèmes de blocage des canaux ioniques sensibles au voltage et des systèmes de second messager ; par exemple, les anesthésiques locaux et le vérapamil11 sont respectivement des inhibiteurs sodique et calcique ; 2) le blocage ou la facilitation de la fonction neurotransmettrice ; les analgésiques efficaces chez l’humain comprennent : (i) la kétamine - un antagoniste excitateur des récepteurs d’acides aminés (NMDA) ;12 (ii) le midazolam et le baclofen - agonistes inhibiteurs des récepteurs d’acides aminés (acide -aminobutyrique, GABA) ; (iii) la clonidine - un agoniste 2 adrénergique et (iv) la néostigmine - un inhibiteur de l’acétylcholinestérase et un agoniste des récepteurs muscariniques, qui élève la concentration médullaire d’acétylcholine ; 3) la facilitation des récepteurs neuromodulateurs ; par exemple, la morphine et d’autres agonistes opioïdes sont des agonistes des récepteurs d’opioïdes (µ, ,) qui présentent des effets analgésiques puissants aux sites présynaptiques et postsynaptiques dans la corne supérieure de la moelle épinière.13
Le GABA et la glycine sont tous les deux des neurotransmetteurs inhibiteurs dans la corne supérieure médullaire. Trois types de récepteurs inhibiteurs de GABA ont été découverts (GABAA, GABAB et GABAC) et une fixation agoniste peut causer une rachianalgésie. La benzodiazépine (comme le midazolam), qui se fixe sur un complexe de récepteur de GABAA, augmente l’amplitude et la durée du courant synaptique induit par le GABA dans la substance gélatineuse14 tandis que la fixation du baclofen au récepteur de GABAB induit des changements intracellulaires des protéines G et une augmentation subséquente du courant centrifuge du potassium. Le propofol aussi active les récepteurs de GABAA et de glycine dans le système nerveux central15 et peut avoir les propriétés de la rachianalgésie. Il est intéressant de signaler que les études du midazolam et du baclofen intrathécaux chez l’humain ont montré des résultats analgésiques contradictoires16–18 quoique les données sur la neurotoxicité animale soient aussi contradictoires.19 C’est pourquoi ces deux médicaments n’ont pas été utilisés souvent comme analgésique intrathécal.
Le propofol est un anesthésique iv bien établi. Pour préparer son usage intrathécal chez l’humain, il faut réaliser une série d’analyses toxicologiques qui évaluent systématiquement l’effet du propofol sur le tissu nerveux, la moelle épinière, le débit sanguin de la moelle épinière, la chimie du LCR et le comportement.20–22 C’est seulement à la suite d’études chez l’animal, et prouvant qu’il est sans risque, qu’il sera approprié de procéder à des études ouvertes avec des doses croissantes chez l’humain, d’abord chez des volontaires, puis chez des patients, pour examiner l’efficacité et les effets secondaires reliés à la dose.23 Un exemple d’évaluation complète de la neurotoxicité d’un médicament est la néostigmine qui n’a montré aucun changement histopathologique, comportemental ou du débit sanguin médullaire lors d’études chez l’animal et l’humain.24,25
Pour justifier des recherches aussi longues et ardues sur la toxicologie, il est prudent de prouver d’abord que le propofol est un analgésique rachidien efficace chez des modèles animaux, ce qui n’est malheureusement pas le cas dans la présente étude.10 Des doses de 100, 300 et 1000 µg de propofol ont réduit de façon significative le nombre de tressaillements et de secousses au cours des deux phases du test au formol, mais n’ont pas eu d’effet dépendant de la dose au test du coup de queue. De plus, des désordres moteurs ont été observés avec une dose de moins de ED50 du test au formol.
Une autre question touchant à l’innocuité du propofol pourrait relever de sa complexité structurelle et de réaction indésirable possible avec le LCR. La solution de propofol doit être spécialement préparée pour l’injection intrathécale afin de ne contenir aucun excipient.10 La préparation commerciale ne convient donc pas, l’émulsion blanche d’huile dans de l’eau contenant un mélange d’huile de soya, de glycérol, de lécithine d’
uf et d’acide édétique disodique avec de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.
Actuellement, il est très hypothétique de penser que le propofol sera utilisé en clinique comme un analgésique rachidien. Ce qui est, par ailleurs, certain et impératif, c’est qu’une batterie de tests toxicologiques soient faits avant d’accepter la mise en marché et l’usage clinique d’un autre analgésique rachidien.
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Footnotes |
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References |
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