| HOME | HELP | FEEDBACK | SUBSCRIPTIONS | ARCHIVE | SEARCH | TABLE OF CONTENTS |
Editorial |
* From the Department of Anesthesia and Pain Management, University Health Network, Toronto Western Hospital; the
Departments of Anesthesia and Critical Care Medicine, Hospital for Sick Children; and the ast; Department of Anesthesia, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
Address correspondence to: Dr. Hossam El Beheiry, Department of Anesthesia and Pain Management, Toronto Western Hospital, 399 Bathurst St., Rm. 2MC405, Toronto, Ontario M5T 2S8, Canada. Phone: 416-603-5118; Fax: 416-603-6494; E-mail: beheiry{at}uhnres.utoronto.ca
 |
Is propofol neurotoxic to the developing brain? |
|---|
 TOP Is propofol neurotoxic to... Le propofol est-il neurotoxique...References |
|---|
• Induction of anesthesia remains the same – 3 years of age and above
• Propofol is not indicated for pediatric ICU sedation as safety has not been established. In a single multicenter trial of ICU sedation in critically ill pediatric patients (patients with upper respiratory tract infections excluded), the incidence of mortality (causality not established) was 9% in the propofol arm versus 4% in the standard sedative agents arm.1
The propofol infusion syndrome is a well-publicized example of one such concern,2–4 another is the idea that this anesthetic is toxic to the developing brain. The latter concern may stem from the fact that propofol is a derivative of the parent compound, phenol which is indeed neurotoxic.5 In fact, several case reports have linked propofol to the occurrence of neuroexcitatory phenomena such as seizures, dystonia, choreiform and jerky movements and opisthotonus, in neonates and older children.6
Based on the idea that the propofol molecule might convey some of the neurotoxic properties of its parent pharmacophore, phenol, Al-Jahdari et al.7 examined the vulnerability of chick-embryonic neurons to propofol exposure. The study, which appears in this issue of the Canadian Journal of Anesthesia, used growth cone collapse bioassay, i.e., suppression of growth cone advancement as an endpoint for the assumed neurotoxic effects of propofol. The growth cone is the motile tip of a developing neuronal axon responsible for axonal elongation and path finding to seek its synaptic target on other neurons. To reach its target, the growth cone contains receptors that respond to guidance molecules, i.e., stimulators and inhibitors for axonal outgrowth.8 Al-Jahdari et al.7 showed that application of propofol 
50 µM in the culture medium significantly decreased the length of neurites emanating from the bleb of the growth cones. More importantly, the effective propofol concentration that produced a 50% suppression of growth cone development as measured by a three-level morphological scoring system was almost 100 µM. In addition, the deterioration of the growth cone development was reversible after six hours and irreversible after 24 hr of propofol 100 µM application. Finally, lactic dehydrogenase leakage from the developing neurons, a measure of cytotoxicity, did not increase unless those neurons were exposed to propofol concentrations 500 µM. All of these data are interpreted as meaning that propofol is toxic to developing neurons – and suppresses their growth.
But is this true at the bedside? The challenge for us is to attribute meaning to these results in the context of clinical anesthesiology. This requires a series of assumptions. First, we must assume that the results may translate to the clinical setting despite the fact that they were obtained from avian embryonic neurons that were treated in a sterile dish containing an artificial culture medium while being incubated in stringently controlled experimental conditions. Second, we have to come to a decision about the magnitude of the anesthetic/sedative concentration of propofol in the brains of the relevant patient populations. The Table
shows that the highest propofol serum concentration measured in pediatric patients during different clinical situations is 5 mg·L–1. The effective concentration that showed 50% toxicity in the present study was almost 100 µM or 17.827 mg·L–1.A Now, let us speculate that propofol has similar solubility and diffusion coefficients in human brains as well as chick-embryo growth cones, and that the free unbound propofol fraction is comparable in both human blood and culture media. Hence, the experimental neurotoxic propofol concentration (17.827 mg·L–1) is 3.6 times the highest anesthetic serum concentration found in pediatric patients (5 mg·L–1) Also, such neurotoxic propofol concentration is 20 times the highest fetal concentration measured post-maternal induction with propofol. Third, we should presume that there are similarities in the time-dependent toxic changes that might occur in human developing neurons and chick growth cones when they are exposed to propofol. The study found that even at propofol 100 µM the effects on growth cones were reversible and they were irreversible after 24 hr of exposure.7 This indicates that for propofol molecules to act as neurotoxins, they not only have to be available in very high concentrations, but must also be in direct contact with the neuronal structures for appreciably long periods of time.
|
Instead of evidence of probable patient harm, we believe that the results of the current study suggest that propofol does not possess significant neurotoxicant effects in developing neurons – at least not in clinically recommended doses. This does not mean that all is well; indeed, we should still be vigilant during the use of propofol in certain patient populations e.g., neonates, infants, young children and parturients, especially with large doses or for prolonged periods. Thus, the anesthesiologist is correctly careful about using propofol in pediatric intensive care unit or as a total iv technique for long cases. Therefore, the notice issued by the Canadian Health Protection Board in 2001 which emphasizes the importance of strict adherence to the current approved indications for use of propofol as described in the product monograph, should be considered very seriously.3,15 In vivo and in vitro research should continue to elucidate the effects of propofol and other iv and volatile anesthetic agents on the developing brain. Such research is a two-way street: the challenge for the clinician is to remain abreast of the developments in basic research, and the challenge of the researcher is to enable the translational link.
|
Le propofol est-il neurotoxique pour le cerveau en développement? |
|---|
|
TOPIs propofol neurotoxic to...Le propofol est-il neurotoxique...References |
|---|
• L’induction de l’anesthésie demeure la même pour les patients de 3 ans et plus.
• Le propofol n’est pas indiqué pour la sédation chez les enfants aux unités de soins intensifs (USI), car son innocuité n’a pas été établie. Il existe une étude multicentrique sur des patients gravement malades aux USI pédiatriques, et non atteints d’ infections des voies respiratoires supérieures, dans laquelle l’incidence de mortalité, sans lien de causalité démontré, était de 9 % dans le groupe traité au propofol contre 4 % dans un groupe sous autres sédatifs.1
Ces inquiétudes sont survenues à la suite de descriptions largement diffusées du syndrome lié à la perfusion de propofol,2–4 et de l’idée que le propofol serait toxique pour le cerveau en développement. Ce dernier exemple pourrait venir du fait que le propofol est un dérivé de sa molécule d’origine, le phénol, lequel est vraiment neurotoxique.5 Quelques cas ont été décrits où on suggère un lien entre le propofol et des phénomènes neuroexcitateurs comme des convulsions, de la dystonie, des mouvements saccadés ou choréiques et l’opisthotonos, chez des nouveau-nés et des enfants plus âgés.6
Partant de l’idée que la molécule de propofol peut posséder certaines des propriétés neurotoxiques du phénol, Al-Jahdari et coll.7 ont vérifié la vulnérabilité de neurones d’embryon de poussin exposés au propofol. L’étude, présentée dans le présent numéro du Journal, comporte une épreuve biologique du collapsus du cône de croissance, c’est-à-dire la suppression du développement du cône de croissance comme mesure des effets neurotoxiques présumés du propofol. Le cône de croissance est la pointe mobile de l’axone du neurone en développement, responsable de l’élongation axonale et de la découverte du parcours vers sa cible synaptique sur d’autres neurones. Pour lui permettre d’atteindre sa cible, le cône de croissance a des récepteurs qui réagissent aux molécules de guidage, lesquelles stimulent ou inhibent de la pousse axonale.8 Al-Jahdari et coll.7 ont montré que l’application de propofol ( 50 µM) dans le milieu de culture diminue significativement la longueur des neurites émanant du gonflement des cônes de croissance. Il est plus important de noter que la concentration efficace de propofol pour supprimer de 50 % le développement du cône de croissance, d’après une échelle à trois niveaux basée sur des critères morphologiques, était de presque 100 µM. En outre, la détérioration du développement du cône de croissance était réversible après six heures et irréversible après 24 h d’application de 100 µM de propofol. Enfin, on a mesuré une augmentation de la fuite de déshydrogénase lactique à partir des neurones en développement, une mesure de la cytotoxicité, que si ces neurones étaient exposés à des concentrations de propofol de 500 µM. Toutes ces données ont été interprétées comme une preuve que le propofol est toxique pour les neurones en développement et qu’il supprime leur croissance.
Mais est-ce le cas en clinique ? Notre défi est de donner un sens à ces résultats dans le contexte de l’anesthésiologie clinique. D’abord, nous devons supposer que les résultats soient applicables au contexte clinique malgré le fait qu’ils aient été obtenus à partir de neurones d’embryons de poussin traités dans un récipient stérile contenant un milieu de culture artificiel et incubés dans des conditions expérimentales contrôlées de façon stricte. Ensuite, nous devons décider de l’importance de la concentration anesthésique et sédative de propofol dans les cerveaux des patients concernés. Le Tableau montre que la concentration de propofol la plus élevée, mesurée chez des enfants dans différents contextes cliniques, est de 5 mg·L–1. La concentration efficace correspondant à 50 % de toxicité dans la présente étude était de presque 100 µM ou 17,827 mg·L–1.A Maintenant, supposons que le propofol a une solubilité et des coefficients de diffusion semblables dans le cerveau humain et dans les cônes de croissance des embryons de poussin et que la fraction libre, non liée, de propofol est comparable entre le sang humain et le milieu de culture. Alors, la concentration de propofol neurotoxique expérimentale (17,827 mg·L–1) est 3,6 fois la concentration plasmatique produisant une anesthésie chez des enfants (5 mg·L–1). Aussi, cette concentration neurotoxique de propofol est 20 fois la concentration foetale la plus élevée mesurée après l’induction de l’anesthésie au propofol chez la mère. Enfin, nous devons présumer que l’exposition au propofol produit, avec le temps, une évolution de la toxicité semblable dans les neurones humains en développement et dans les cônes de croissance de poussin. L’étude a montré que même à 100 µM de propofol, les effets sur les cônes de croissance étaient réversibles et qu’ils devenaient irréversibles après 24 h d’exposition.7 Ainsi, pour que les molécules de propofol agissent comme neurotoxines, elles ne doivent pas seulement être présentes à concentration élevée, mais aussi être en contact direct avec les structures neuronales pendant longtemps.
|
Plutôt que de déceler un effet néfaste possible pour le patient, nous croyons que les résultats de la présente étude montrent que le propofol ne possède pas d’effets neurotoxiques significatifs sur les neurones en développement, du moins aux doses recommandées en clinique. Ce qui ne veut pas dire que tout est bien ; en effet, nous devons rester vigilants pendant l’usage de propofol chez certains groupes de patients comme les nouveau-nés, les nourrissons, les jeunes enfants et les parturientes, surtout avec l’utilisation de fortes doses ou un usage prolongé. Donc, la prudence est de mise quand on utilise le propofol à l’unité de soins intensifs pédiatriques ou dans le cadre d’une technique exclusivement intraveineuse pour des opérations longues. Pour cette raison, le document émis par le Canadian Health Protection Board en 2001, qui recommandait fortement de se limiter aux indications approuvées actuellement pour l’usage du propofol et décrites dans la monographie du produit, devrait être pris au sérieux.3,15 La recherche in vivo et in vitro doit se poursuivre pour préciser les effets du propofol et d’autres anesthésiques volatils et iv sur le cerveau en développement. Une recherche semblable est une voie à double sens : le défi pour le clinicien est de demeurer au courant des nouveautés en recherche fondamentale et le défi du chercheur est de produire des résultats applicables à la clinique.
|
Footnotes |
|---|
A Le poids moléculaire du propofol est de 178,27 ; donc 1 M de propofol représente une concentration de 178,27 g·L–1. Une concentration de 100 µM (10–4M) équivaut à 0,017827 g·L–1 ou 17,827 mg·L–1.
|
References |
|---|
|
TOPIs propofol neurotoxic to...Le propofol est-il neurotoxique...References |
|---|
2 Parke TJ, Steven JE, Rice AS, et al. Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports. BMJ 1992; 305: 613–6.[Medline]
3 Withington D, Decell MK, Al Ayed T. A case of propofol toxicity: further evidence for a causal mechanism. Pediatr Anesth 2004; 14: 505–8.
4 Kang TM. Propofol infusion syndrome in critically ill patients. Ann Pharmacother 2002; 36:1453–6.[Abstract]
5 Reynolds JE. Martindale’s The Extra Pharmacopoeia, 29th ed. London: The Pharmaceutical Press; 1989: 949–72.
6 Saravanakumar K, Venkatesh P, Bromley P. Delayed onset refractory dystonic movements following propofol anesthesia. Pediatr Anesth 2005; 15: 597–601.
7 Al-Jahdari WS, Saito S, Nakano T, Goto F. Propofol induces growth cone collapse and neurite retractions in chick explant culture. Can J Anesth 2006; 53: 1078–85.
8 Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Principles of Neural Science, 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000: 1070–4.
9 Jauniaux E, Gulbis B, Shannon C, Maes V, Bromley L, Rodeck C. Placental propofol transfer and fetal sedation during maternal general anaesthesia in early pregnancy. Lancet 1998; 352: 290–1.[Medline]
10 Gin T, Gregory MA, Chan K, Oh TE. Maternal and fetal levels of propofol at caesarean section. Anaesth Intensive Care 1990; 18: 180–4.[Medline]
11 Peeters MY, Prins SA, Knibbe CA, et al. Propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics for depth of sedation in nonventilated infants after major craniofacial surgery. Anesthesiology 2006; 104: 466–74.[Medline]
12 Raoof AA, van Obbergh LJ, Verbeeck RK. Propofol pharmacokinetics in children with biliary atresia. Br J Anaesth 1995; 74: 46–9.
13 Knibbe CA, Melenhorst-de Jong G, Mestrom M, et al. Pharmacokinetics and effects of propofol 6% for short-term sedation in paediatric patients following cardiac surgery. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 415–22.[Medline]
14 Murat I, Billard V, Vernois J, et al. Pharmacokinetics of propofol after a single dose in children aged 1–3 years with minor burns. Comparison of three data analysis approaches. Anesthesiology 1996; 84: 526–32.[Medline]
15 Health Canada. Therapeutic product directorate. Important safety concerns re use of propofol for sedation in pediatric patients. Health Products and Food Branch. Notice to Hospitals. May 1, 2001. Available from URL; http://www.hs-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2001/index_ehtm.
Related articles in CJA:
This article has been cited by other articles:
 |
|
 |
|
  A. W. Loepke, F. X. McGowan Jr, and S. G. Soriano CON: The Toxic Effects of Anesthetics in the Developing Brain: The Clinical Perspective Anesth. Analg., June 1, 2008; 106(6): 1664 - 1669. [Full Text] [PDF]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HOME | HELP | FEEDBACK | SUBSCRIPTIONS | ARCHIVE | SEARCH | TABLE OF CONTENTS |
